NO供體型DPP-4抑制劑的設(shè)計(jì)合成及生物活性的研究.pdf

1、糖尿病是目前人類最嚴(yán)重的慢性疾病之一，屬于代謝紊亂性的疾病，由于其發(fā)病的復(fù)雜性體現(xiàn)在該病變過程中會(huì)出現(xiàn)許多的通路，而不同的通路將出現(xiàn)不同的靶點(diǎn)，如何選擇安全，有效的靶點(diǎn)在降低血糖的同時(shí)還能修復(fù)胰島，保護(hù)心血管是現(xiàn)代研究的焦點(diǎn)。而二肽基肽酶-IV(DPP-4，屬于細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶)抑制劑就是一種通過增加內(nèi)源性活性胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的水平，改善α及β細(xì)胞的功能障礙的新型口服降糖藥物

2、。
　　喹喔啉酮是一類苯并含氮雜環(huán)類化合物，具有抗腫瘤，降血糖等多種生物活性。作為許多藥物的藥效團(tuán)，以它為母核連接特定的功能團(tuán)，合成的化合物可能具有我們期待的藥理活性。以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)DPP-4抑制劑，使其具有DPP-4抑制活性的同時(shí)還能加強(qiáng)其降血糖作用。NO是在人體內(nèi)極其重要的信使物質(zhì)，在糖尿病并發(fā)癥中扮演極其重要的作用。將DPP-4抑制劑與NO供體結(jié)合，得到一系列新型的NO供體型DPP-4抑制劑，使它具有降血糖，抑制DPP-4活

3、性的同時(shí)還能釋放一定量的NO，進(jìn)而達(dá)到綜合治療疾病的目的。惡性腫瘤作為當(dāng)代重要的疾病，有研究表明喹喔啉酮通過逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥(MDR)、細(xì)胞毒性以及抑制腫瘤細(xì)胞的增殖這三種途徑來發(fā)揮其治療腫瘤的作用，本論文采用細(xì)胞毒性（MTT）實(shí)驗(yàn)，對(duì)其抗腫瘤活性進(jìn)行了初步篩選。
　　本論文通過設(shè)計(jì)合成3種二氫喹喔啉酮母核，以此為基礎(chǔ)通過修飾得到烷基化，氯乙酰化共20個(gè)二氫喹喔啉酮衍生物，9個(gè)二氫喹喔啉酮終產(chǎn)物，NO供體型二氫喹喔啉酮終產(chǎn)物9

4、個(gè)。所有終產(chǎn)物都是新化合物，通過了核磁氫譜（1H NMR）、飛行質(zhì)譜（MALDI-TOF）等進(jìn)行表征來確定所有化合物的結(jié)構(gòu)。
　　體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所有的化合物都能在體外抑制DPP-4酶的活性；其中NO供體型喹喔啉酮衍生物還能在體外釋放一定量的NO；所有的化合物均具有細(xì)胞毒性且部分化合物的細(xì)胞毒性強(qiáng)于5-FU。所合成的化合物藥理活性表明其具有一定的抗糖尿病以及抗腫瘤作用，可作為潛在的多用途的先導(dǎo)化合物，為抗糖尿病以及抗腫瘤提供一定