新型膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成及生物活性初步研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，又稱為老年癡呆癥，是以進(jìn)行性記憶減退和認(rèn)知障礙為特征的嚴(yán)重威脅老年人生命健康的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在65歲以上的老人中大約有50-60％的人患有各種程度的癡呆癥。目前已經(jīng)成為繼心臟病、癌癥、中風(fēng)之后的老年人第四大殺手，嚴(yán)重危害著人類健康。目前對(duì)AD藥物治療研究最多的要屬膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用，其中研究熱點(diǎn)之一就是具有雙重膽堿酯酶抑制劑的研究，抑制劑即對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶

2、均有抑制活性甚至對(duì)丁酰膽堿酯酶有抑制選擇活性。
　　 GABA(γ-氨基丁酸)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制神經(jīng)遞質(zhì)，目前研究主要集中在GABAA受體激動(dòng)劑方面。GABAA受體激動(dòng)劑在臨床上主要用于抗焦慮、抗癲癇、麻醉鎮(zhèn)痛、安眠等，其通過與GABAA受體激動(dòng)劑結(jié)合來控制神經(jīng)興奮。普瑞巴林(Pregabalin)是由美國輝瑞(Pfizer)研制開發(fā)的新一代GABA類藥，由于其廣泛的藥理和生理活性而備受關(guān)注。
　　 4-羥基苯甲

3、醛是傳統(tǒng)中藥天麻中的活性成分。近年來，對(duì)天麻藥理研究報(bào)道主要有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗炎、鎮(zhèn)痛等中樞抑制作用；能促進(jìn)受損腦組織的恢復(fù)、緩解神經(jīng)性頭痛，抗衰老和改善學(xué)習(xí)記憶等作用，在日本還用其治療老年性癡呆癥。
　　 本文分別以普瑞巴林和對(duì)羥基苯甲醛為起始原料，結(jié)合電鰩乙酰膽堿酯酶晶體結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了3類普瑞巴林衍生物和2類對(duì)羥基苯甲醛衍生物，共75個(gè)目標(biāo)化合物，所有化合物均為未見文獻(xiàn)報(bào)道。并通過紫外光譜法研究了這五類化合物的乙酰膽堿酯酶

4、和丁酰膽堿酯酶抑制作用和機(jī)理。初步的研究結(jié)果表明：
　　 (1)共有4類65個(gè)化合物有膽堿酯酶抑制活性，并且絕大部分為雙膽堿酯酶抑制劑，即對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶均有較強(qiáng)抑制活性。因此這幾類化合物都有望開發(fā)為新型的AD治療藥物。
　　 (2)首次發(fā)現(xiàn)了2個(gè)系列具有明顯膽堿酯酶抑制活性的普瑞巴林衍生物，B系列最優(yōu)化合物B3，對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的IC50值分別為5.77μM和1.24μM。C系列最優(yōu)化合物C4a

5、對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的IC50值分別為0.98μM和0.051μM。
　　 (3)在C類普瑞巴林與芐基叔胺雙配基化合物中，連接鏈長為4個(gè)碳的時(shí)候活性最佳；在D類芐基叔胺與側(cè)鏈烷基胺之間氧與胺之間的烷基鏈長為8個(gè)碳的時(shí)候活性最佳。
　　 (4)目前篩選出來的最有效膽堿酯酶抑制劑F8e對(duì)乙酰膽堿酯酶IC50值達(dá)到0.048μM，為加蘭他敏的14倍，對(duì)丁酰膽堿酯酶IC50值達(dá)到0.0088μM，為加蘭他敏的172倍。<

6、br>　　 (5)抑制動(dòng)力學(xué)研究表明，N-酰胺普瑞巴林內(nèi)酰胺衍生物對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶為競爭型抑制。普瑞巴林對(duì)位烷基氧基-芐基叔胺酯化衍生物，烷基胺氧基芐基叔胺衍生物，烷基胺氧基芐基叔胺衍生物季銨鹽三類化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶均為混合型抑制。
　　 綜上所述，本文首次發(fā)現(xiàn)具有明顯膽堿酯酶抑制活性的普瑞巴林衍生物，其最優(yōu)化合物的IC50值對(duì)乙酰膽堿酯酶為100 nM級(jí)，對(duì)丁酰膽堿酯酶為10 nM。在研究烷基胺氧