新型烷酰胺、苯磺酰胺類HDAC抑制劑的設(shè)計、合成及初步生物活性研究.pdf

1、組蛋白去乙?；?Histone deacetylase，HDACs)是近些年研究較多的腫瘤相關(guān)的分子靶標之一，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移以及腫瘤組織的新生血管生成密切相關(guān)。組蛋白去乙?；敢种苿?Histone deacetylase inhibitors，HDACIs)是以HDACs為靶點而開發(fā)的抗腫瘤藥物，它們能引起細胞周期的阻斷和腫瘤細胞選擇性的凋亡，在體外和動物體內(nèi)都具有明顯抗腫瘤作用。迄今為止，已有兩個HDAC抑制劑(SAHA和

2、FK228)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤。因此，開發(fā)高效、低毒、選擇性強的HDAC抑制劑已成為抗腫瘤藥物的重要研究領(lǐng)域之一。
　　MS-275是一種亞型選擇性的HDAC抑制劑，其化學結(jié)構(gòu)為苯甲酰胺類化合物，其口服在動物體內(nèi)具有顯著的抗癌活性且毒性較低，目前該藥物正在美國進行白血病及實體瘤的臨床Ⅱ期研究。本論文以MS-275為先導化合物，根據(jù)現(xiàn)有的同類藥物的構(gòu)效關(guān)系、結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造及臨床進展等研究信息

3、，結(jié)合傳統(tǒng)藥物設(shè)計方法設(shè)計合成兩個不同系列的衍生物，以期獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的系列HDAC抑制劑。設(shè)計的第Ⅰ類系列化合物是將MS-275的連接鏈進行變換，用脂肪直鏈取代其芳香鏈，酶抑制區(qū)保留了鄰苯二胺的結(jié)構(gòu)，表面識別區(qū)用系列（雜）芳基替代MS-275的柔性基團以得到不同的化合物;之后在第Ⅰ類結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造，把Ⅰ類的脂肪直鏈變?yōu)橹经h(huán)，以測定環(huán)狀基團對藥物抗腫瘤活性的影響。第Ⅱ類系列化合物用苯磺酰胺取代苯甲酰胺，同樣在表面識別區(qū)用系列（雜

4、）芳基進行替代，同時設(shè)計合成了除苯磺酰胺外與MS-275完全相同的化合物151，以其考察吸電子效應(yīng)更強的磺?；鶊F對于其活性的影響。
　　本文共合成了烷酰胺及苯磺酰胺兩個系列26個新的目標化合物，采用SRB的方法，選擇1株前列腺癌細胞PC3為模型，對第Ⅰ系列化合物的抗腫瘤活性進行初步評價，結(jié)果表明它們并無明顯的抗腫瘤細胞株增殖的能力，推測與連接鏈的芳香基團缺失有關(guān);同樣選擇前列腺癌細胞PC3為模型，對第Ⅱ系列目標化合物進行初步的活