苯甲酰胺類及肉桂酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿┑脑O(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、惡性腫瘤已經(jīng)成為繼心腦血管疾病后威脅人類生命健康的第二大殺手,它是由多種因素引起的,主要包括環(huán)境污染、化學(xué)污染、電離輻射、微生物及其代謝毒素、遺傳特性、內(nèi)分泌失衡等。由于科技的發(fā)展以及對(duì)生態(tài)環(huán)境的破壞,使現(xiàn)在的人們更容易遭到這些致癌物質(zhì)的侵害,癌癥的發(fā)病率逐年提升。正是由于癌癥發(fā)病機(jī)制的多樣性以及其容易轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的特性,使癌癥的治療成為一大難題?，F(xiàn)在對(duì)腫瘤的治療以手術(shù)、放射、化學(xué)、中醫(yī)以及預(yù)防為主。本文主要是根據(jù)現(xiàn)階段腫瘤靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合成具

2、有抗腫瘤活性的化合物,進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行活性研究。近年來(lái)lIDAC(組蛋白去乙酰化酶)作為一種真核細(xì)胞中的金屬蛋白酶,對(duì)基因表達(dá)和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾發(fā)揮著重要的作用,腫瘤細(xì)胞中HDACS的過(guò)度表達(dá),導(dǎo)致組蛋白發(fā)生過(guò)度去乙?；?組蛋白與DNA結(jié)合能力增加,核小體結(jié)構(gòu)變得緊密,一些轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的調(diào)節(jié)因子無(wú)法與DNA結(jié)合,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄受到抑制。抑制HDAC能很好的抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡,HDACs已經(jīng)成為抗腫瘤藥物作用的一個(gè)新的靶點(diǎn)和熱點(diǎn)。

3、　　隨著計(jì)算機(jī)的發(fā)展,這一技術(shù)開(kāi)始被用于藥物篩選和設(shè)計(jì),提高了藥物設(shè)計(jì)的合理性,大大提高了藥物合成的效率。本課題主要是進(jìn)行小分子羥肟酸類化合物的設(shè)計(jì)合成,在實(shí)驗(yàn)室已有工作的基礎(chǔ)上通過(guò)對(duì)苯丙酰胺類HDACi的改造研究了它的構(gòu)效關(guān)系;對(duì)實(shí)驗(yàn)室已合成的肉桂酰胺類化合物進(jìn)行生物活性評(píng)價(jià),通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件,對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究,并借鑒已進(jìn)入臨床研究的LBH-589的結(jié)構(gòu),以L-Trp為原料設(shè)計(jì)了一系列肉桂酰胺類小分子羥肟酸類HDACi,

4、在L-Trp的氨基N上引入文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)中具抗癌活性的丙戊酸和不同結(jié)構(gòu)性質(zhì)的氨基酸以考查疏水作用,電性效應(yīng)及立體構(gòu)造對(duì)所合化合物活性所具有的影響。本課題設(shè)計(jì)合成了1個(gè)苯甲胺類,23個(gè)肉桂酰胺類的結(jié)構(gòu)全新的目標(biāo)化合物,結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)了ESI-MS,1HNMR的圖譜確證。
　　本課題最后對(duì)化合物進(jìn)行了生物學(xué)活性評(píng)價(jià),通過(guò)比較苯甲酰胺改造物與先導(dǎo)化合物的抑酶活及體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性,發(fā)現(xiàn)具有剛性雙鍵結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物生物學(xué)活性較差。對(duì)于肉桂酰胺類化