甲基化二氫楊梅素類多藥耐藥抑制劑的設計合成和活性評價及青霉烷砜類金屬β-內酰胺酶抑制劑的設計.pdf

1、目前在腫瘤患者治療過程中，多藥耐藥(multidrug resistance, MDR)現(xiàn)象現(xiàn)已成為腫瘤治療的主要障礙之一。腫瘤細胞MDR的形成機制有多種，其中P糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關蛋白(MRP)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的過表達是重要機制之一。P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的過表達是多藥耐藥相關機制研究最早最深入的機制之一。尋找高效、低毒、特異性強的MDR逆轉劑是近年來抗腫瘤研究的熱點。
　

2、　研究發(fā)現(xiàn)，天然低毒的多酚類化合物表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤和逆轉多藥耐藥的活性。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)全甲基化EGCG和全甲基化槲皮素衍生物具有較高的MDR逆轉活性。為完善黃酮類似物逆轉腫瘤多藥耐藥的構效關系并考察C環(huán)立體結構和4位羰基對化合物活性的影響，選取二氫楊梅素（Dihydromyricetin, DMY）作為研究對象。二氫楊梅素是一種多酚雙氫黃酮醇，其結構不同于EGCG之處在于二氫楊梅素C環(huán)4位含有羰基，而與二氫楊梅素相比槲皮素C環(huán)含

3、有雙鍵使得其A環(huán)與C環(huán)在同一平面。本論文結合EGCG和槲皮素類似物的結構特點與活性，設計并合成了14個甲基化二氫楊梅素結構類似物，并對其進行以P-gp為靶點的腫瘤MDR逆轉活性測試?；钚詫嶒灲Y果表明，1.0μM濃度的化合物28、29、31能夠逆轉 LCC6MDR細胞對紫杉醇(paclitaxel)的耐藥，其逆轉倍數(shù)為9.5、10.5、16.2，高于陽性對照組維拉帕米(RF=3.3)。
　　β-內酰胺類抗生素是目前臨床上應用最為廣泛

4、的一類抗生素，但由于抗生素的濫用以及細菌中β-內酰胺酶的出現(xiàn)使得細菌對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性。新德里金屬-β-內酰胺酶（NDM-1）是2009年在一名感染肺炎克雷伯氏菌的瑞士病人身上首次發(fā)現(xiàn)的。NDM-1陽性菌株對除了替加環(huán)素和粘菌素之外的所有抗生素均有較高的耐藥性，NDM-1現(xiàn)在成為全球潛在的健康威脅，因此尋找安全、有效的β-內酰胺酶抑制劑已迫在眉睫。
　　NDM-1的活性位點中共含有兩個鋅離子，其中第二個鋅離子在水解β-

5、內酰胺類抗生素的過程中起著非常重要的作用，因此結合NDM-1活性位點中鋅離子以抑制其活性是設計β-內酰胺酶抑制劑的思路之一。近十幾年來大量實驗發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯四氮唑類、碳青霉烯類、巰基化合物和琥珀酸衍生物等化合物對金屬內酰胺酶具有一定的抑制作用，化合物主要通過巰基、羧基和咪唑等基團與鋅離子結合。本課題組以舒巴坦、他唑巴坦和琥珀酸為基本母核，結合NDM-1水解機制設計了66個化合物及43個水解產物，并將所設計化合物與現(xiàn)有的17個藥物分子共計126