甲基化多酚類的設(shè)計合成和腫瘤多藥耐藥抑制活性評價.pdf

1、腫瘤是威脅人類健康的一種嚴(yán)重的疾病。開發(fā)低毒高效的新型抗腫瘤藥物一直是藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。而化學(xué)治療(以下簡稱化療)是治療腫瘤主要手段之一。但是因化療而相繼產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥對化療的有效率造成巨大威脅。腫瘤的多藥耐藥(MDR)是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的重要因素之一。
　　 腫瘤細(xì)胞多藥耐藥形成機(jī)制較多,可以說腫瘤細(xì)胞某些膜蛋白的過表達(dá)是產(chǎn)生MDR的主要原因。主要與MDR相關(guān)的膜蛋白有三種:P糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白和乳腺癌耐藥

2、蛋白。P糖蛋白介導(dǎo)多藥耐藥是MDR最重要途徑也是研究最透徹的途徑。P糖蛋白介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑已經(jīng)有三代藥物問世。第一代逆轉(zhuǎn)劑使用劑量較大且伴有毒副作用被淘汰；第二代逆轉(zhuǎn)劑毒性有所降低且高效廣譜但大多影響自身藥代動力學(xué)參數(shù)；第三代逆轉(zhuǎn)劑以非P—gp底物、高效低毒、高親和力、無明顯藥代動力學(xué)改變?yōu)橹饕繕?biāo)的正在研發(fā)中。尋找找新的P糖蛋白介導(dǎo)MDR逆轉(zhuǎn)劑已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。繼經(jīng)典的P—gp被發(fā)現(xiàn)以來,多藥耐藥蛋白、乳腺癌耐藥蛋白作為新近發(fā)

3、現(xiàn)的.ATP結(jié)合盒膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員,關(guān)于其結(jié)構(gòu)、功能、作用底物、基因表達(dá)及調(diào)控方面的研究成為熱點(diǎn)。從尋找新型的、安全高效的和特異性的抗腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)劑入手對腫瘤MDR進(jìn)行研究是目前重要的手段,也可以為機(jī)理研究和藥物研發(fā)建立良好物質(zhì)基礎(chǔ)。
　　 本課題前期合成了一系列全甲基化Ningalin B類似物。得到兩個化合物能夠高效地逆轉(zhuǎn)P糖蛋白高表達(dá)乳腺癌耐藥細(xì)胞對紫杉醇的耐藥,兩個化合物(1μM)逆轉(zhuǎn)倍數(shù)(RF)分別達(dá)到8.2和1

4、8.4倍。兩個化合物(各0.5μM)聯(lián)合使用有良好的協(xié)同效應(yīng),逆轉(zhuǎn)倍數(shù)達(dá)到66倍。同時課題組首次合成并評價了一系列全甲基化EGCG衍生物。其中四個衍生物在1μM濃度下逆轉(zhuǎn)倍數(shù)(RF)高達(dá)18—53,證明其為高效P—gp抑制劑。
　　 本論文以P一糖蛋白為靶點(diǎn),結(jié)合P—gp轉(zhuǎn)運(yùn)的氫鍵受體原理,并在已有課題組已有高活性化合物的基礎(chǔ)上,設(shè)計并合成了7個多酚類化合物。所合成的7個目標(biāo)化合物均為未見文獻(xiàn)報道的新化合物,經(jīng)過核磁共振和質(zhì)譜驗

5、證。
　　 所合成化合物進(jìn)行了腫瘤多藥耐藥三個靶點(diǎn)的逆轉(zhuǎn)活性試驗及細(xì)胞毒試驗。其中化合物21抗腫瘤藥物紫杉醇聯(lián)合使用時對P糖蛋白高表達(dá)的LCC6MDR細(xì)胞系有顯著的MDR逆轉(zhuǎn)活性,其逆轉(zhuǎn)倍數(shù)(RF)達(dá)到了39.6。在其他兩個靶點(diǎn)的活性研究中,合成的化合物均未見明顯活性。
　　 本論文的具體內(nèi)容包括:第一對實驗室己建立的Ningalin B類似物母核制備路線進(jìn)行反應(yīng)改進(jìn),產(chǎn)率由5.6％提高至16.5％；第二合成了5個Nin