鹽酸魯拉西酮的合成研究.pdf

1、精神分裂癥(Schizophrenia)是一種常見的精神疾病，據(jù)世衛(wèi)組織估計，全球精神分裂癥的終身患病率大概為3.8～8.4‰，美國研究顯示該病終生患病率達13‰，據(jù)2002年我國衛(wèi)生部的通報，我國精神分裂癥患病率達6.2‰，該病病因復雜，到目前為止仍未完全闡明其原因。經(jīng)調(diào)查青壯年多患此病，通常表現(xiàn)為思維、情感、感知、意志行為等多方面的障礙，精神活動與內(nèi)心體驗和周圍環(huán)境不協(xié)調(diào)，脫離現(xiàn)實。一般存在無意識障礙和明顯的智能障礙，可有注意、工作

2、記憶、抽象思維和信息整合等方面認知功能損害，病程多遷延，反復發(fā)作，部分患者發(fā)生精神活動衰退和不同程度社會功能缺損。
　　藥物治療仍然是目前首選的治療措施，鹽酸魯拉西酮與安慰劑相比，對于精神分裂癥患者有明顯療效。鹽酸魯拉西酮在治療精神分裂癥方面不存在性別、年齡、人種的差異，且治療效果顯著。而對于雙相情感障礙，鹽酸魯拉西酮組單藥治療時，與安慰劑相比具有顯著差異性;作為鋰或丙戊酸鈉的輔助藥物治療雙相情感障礙時，雖然數(shù)據(jù)未進行統(tǒng)計分析，但

3、相關報道已證明其有效性，鹽酸魯拉西酮受到臨床的青睞，本品的開發(fā)具有廣闊的前景[3]。
　　鹽酸魯拉西酮是新的分子實體，是由日本住友制藥公司開發(fā)的一種非典型抗精神病藥物，已于2010年10月在美國上市銷售[4]。
　　日本住友制藥有限公司最先以消旋1，2-雙（甲磺?；趸谆┉h(huán)己烷（消旋體）、(3aR，4S,7R，7aS)-7-亞甲基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑為主要原料，經(jīng)過

4、三步親核取代反應得到消旋的魯拉西酮，然后進行手性拆分得到光學純的魯拉西酮[5]?；谌毡咀∮阎扑幱邢薰居嘘P手性合成和拆分的研究，2011年天津藥物研究院申請的專利CN102731512A[6]報道了魯拉西酮中間體及魯拉西酮的制備方法，同時印度蘭伯西實驗室有限公司(Ranbaxy Laboratories Limited)2012年也申請了相關的專利WO2012107890A2[7]，但都在魯拉西酮階段進行手性拆分，得到光學純的魯拉西酮

5、。2001年日本住友制藥有限公司在1，2-環(huán)己烷二甲醇階段進行手性拆分，得到(1R，2R)-環(huán)己烷二甲醇，避免了手性拆分收率低，溶劑消耗大等缺點。
　　用化學拆分的方法獲得光學純的魯拉西酮有很多缺點，正如專利US5532372所述，最高收率僅達到50％，收率較低;拆分試劑消耗大，成本較高。因此以手性(1R，2R)-環(huán)己烷二甲醇為起始原料合成鹽酸魯拉西酮，是一條簡易可行的合成路線。
　　本論文采用光學純度的(1R，2R)-1，

6、2-環(huán)己烷二甲醇為起始原料，按照自行設計的合成路線，進行鹽酸魯拉西酮的合成。
　　目的:
　　采用手性原料合成鹽酸魯拉西酮，有效控制光學異構(gòu)體的含量，優(yōu)化合成工藝，得到高純度的鹽酸魯拉西酮，利用熔點，紅外，質(zhì)譜，核磁，單晶衍射手段對鹽酸魯拉西酮結(jié)構(gòu)進行確認。
　　方法:
　　魯拉西酮可以分割成片段1，片段2和片段3。片段1可以由(3aR，4S,7R，7aS)-7-亞甲基-1H-異吲哚-1，3-（2H)-二酮得到;

7、片段2可以由1，2-環(huán)己烷二甲醇的衍生物引入到魯拉西酮中;片段3是雜環(huán)物3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑。通過化學反應把片段1、2和3組合起來，得到魯拉西酮，與鹽酸成鹽得到鹽酸魯拉西酮。
　　采取的技術路線:
　　光學純的（1R，2R）-1，2-環(huán)己烷二甲醇(SM1)經(jīng)由甲基磺酰氯進行磺酰化反應得到（1R，2R）-1，2-雙（甲磺?；趸谆┉h(huán)己烷（INT1）。INT1與3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(SM2

8、)可以發(fā)生兩次親核取代反應，得到(3aR，7aR)-4'-(1，2-苯并異噻唑-3-基)八氫螺[2H-異吲哚-2，1'-哌嗪]甲磺酸鹽(INT1)。再與(3aR，4SR，7aS)-7-亞甲基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(SM3)反應得到魯拉西酮，最后與鹽酸成鹽得到鹽酸魯拉西酮。
　　結(jié)果:
　　1、熔點:265℃～275℃
　　2、紅外吸收光譜(IR)，IR cm-1:3064.99，1562.39，1504.

9、53，777.34，740.69，證明了分子中有苯環(huán)存在。IR cm-1:2258.72，證明了分子以鹽酸鹽存在。
　　3、高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)M+H峰:493.26318，與鹽酸魯拉西酮分子量吻合。
　　4、核磁共振氫譜(1H-NMR)中有16組峰，與鹽酸魯拉西酮結(jié)構(gòu)中36個質(zhì)子相對應;核磁共振碳譜(13C-NMR)證明了鹽酸魯拉西酮分子中的28個碳原子，其中仲碳15個，叔碳8個，季碳5個，每個碳原子的歸屬與鹽酸魯拉西酮分子中各