胰島素長效釋藥系統(tǒng)在糖尿病治療中的研究.pdf

1、胰島素，是一種蛋白質(zhì)激素，由胰臟內(nèi)的胰島β細(xì)胞分泌。胰島素參與調(diào)節(jié)糖代謝，控制血糖平衡，可用于治療糖尿病。目前注射給藥依然是胰島素臨床應(yīng)用的主要給藥方式。由于胰島素的半衰期短、生物利用度差，胰島素制劑一天之內(nèi)需要注射3-4次，這給患者帶來了巨大的痛苦。因此，開發(fā)新的胰島素長效遞送系統(tǒng)是非常重要的。
　　本課題系統(tǒng)地研究了兩種植入劑型對(duì)胰島素的緩釋作用。（1）制備泊洛沙姆水凝膠，以膠凝溫度和黏度為指標(biāo)，通過考察P407與P188不同

2、比例及輔料對(duì)成膠溫度及黏度的影響，確定出較佳的處方進(jìn)行表征，然后分別在凝膠中載入胰島素納米粒和微球進(jìn)行體內(nèi)外的研究。（2）制備了胰島素固體植入劑，通過調(diào)節(jié)PLGA與親水性物質(zhì)（透明質(zhì)酸鈉、羧甲基纖維素鈉）的比例，篩選出合適的處方，進(jìn)行降血糖的藥效學(xué)研究。
　　第一部分用高效液相色譜法建立了胰島素含量測定的方法學(xué)。測定結(jié)果顯示胰島素在0.5-10IU/mL范圍內(nèi)濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系。該方法的穩(wěn)定性、精密度、回收率結(jié)果均符合規(guī)

3、定，輔料不干擾胰島素的測定，說明本色譜條件專屬性良好適用于胰島素的測定。同時(shí)本章還建立了大鼠糖尿病模型的方法，確定了采用葡萄糖氧化酶的方法測定血糖。
　　第二部分對(duì)泊洛沙姆注射植入劑進(jìn)行了處方篩選及處方優(yōu)化，以膠凝溫度和時(shí)間為評(píng)價(jià)指標(biāo)篩選出合適的凝膠處方，最終選擇P188:P407:HPMC=9:20:3、P188:P407:SA=9:20:2和P188:P407=9:20三個(gè)處方，并從黏度、傅里葉紅外光譜、掃描電鏡等方面進(jìn)行表征

4、。將胰島素晶體或胰島素微球加載到優(yōu)化后的處方中進(jìn)行體內(nèi)外釋放的研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，溫敏水凝膠加載胰島素微球的處方的降糖效果可以持續(xù)72 h。
　　第三部分對(duì)胰島素固體植入劑進(jìn)行了處方篩選，固體植入劑的載體為可降解的PLGA及親水性物質(zhì)（泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸鈉、羧甲基纖維素鈉），以體外溶蝕為指標(biāo)選出合適的處方進(jìn)行研究。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，胰島素固體植入劑可持續(xù)平穩(wěn)降血糖96 h。這顯著減少了胰島素的給藥次數(shù)，提高