hiv-1vif與機體內(nèi)在抗病毒因子apobec3g的研究進展

1、國鱉堂童堂盟芏旦 箜鲞 筮塑 量 望 !i g nM e dS c i ， Ot o b2 0 0 5 ， v 。 11 2 ， N 。 ． 5a p y ： p o t e n t i a lf o rt r e a t me n to fc h r o n i cv i r a lh e p a t i t i s [ J ] R e vMe dVi r o 12 0 0 2 ， 1 2 ( 5 ) ：2 9 7 — 3 1 92

2、2Li H ．Z h o uM ，Ha nJ，Z h uX ，Do n gT，Ga oGF，Ti e nPGe n e r -a t i o no fmu r i n eCTL b yah e p a t i t i sBv i r u s — s p e c i f i cp e p t i d ea n de v a l —u a t i o no ft h ea d j u v a n te f f e c to fh e a

3、ts h o c kp r o t e i ng l y c o p r o t e i n9 6a n di t st e r mi n a lf r a g me n t s ． Jl mmu n o 1 ．2 0 0 5； 1 7 4 ( 1 ) ： 1 9 5 — 2 0 42 3Ni p p o nRi n s h oCo r t i c o s t e r o i dwi t h d r a wa lt h e r a p

4、yi np a t i e n t swi t hc h r o n i ch e p a t i t i sB v i r u si n f e c t i o n．Ni p p o nRi n s h o ．2 0 04； 6 2S u p p l8： 3 4 5— 8，2 4Ni p p o nRi n s h o． An t i v i r a 1t r e a t me nto fc h r o n i ch e p a t

5、 i t i sBwi t ha d e f o v i rd i p i v o x i l ．Ni p p o nRi n s h o．2 0 0 4； 6 2S u p p l8： 3 3 15．2 5Sh e r ma nM ，B a i nV ，Vi l l e n e u v ej P，My e r sRP，Co o p e rC，M a r —t i nS，Lo weC ．Th em a n a g e me n to f

6、c h r o n i cv i r a lh e p a t i t i s：aCa n ad i a nc on s e n s u sc o n f e r e n c e2 00 4． Ca nJGa s t r o e nt e r o 1． 20 0 4： 1 8( 1 2 ) ：7 1 5 — 2 8 ．26Ta nNC，Ch e a hS L，Te oEK．A q u a l i t a t i v es t u d

7、yo fh e a l t h — s e e k i n gb e h a v i o ro fHe p a t i t i sBc a r r i e r s ．S i n g a p or eMe dJ ．2 0 0 5 ；4 6 ( 1 ) ：6 — 1 0．2 7Yi — Hs u a nHs i e h，l h — J e nS uHu i — Ch i n gW a n g， W e n — W e iCh a n g，H

8、u a n - Ya oLe i ， M i n g — De r gLa i ，W e n — Ts a nCh a n ga n dW e n y aHu a n g．P r e — Smu t a n ts u r f a c ea n t i g e n si nc h r o n i ch e p a t i t i sB v i r u si n f e c t i oni n d u c eo x i d a t i v

9、 es t r e s sa n dDNA d a ma g e ，Ca r c i n o g e n e s i s ，2 0 0 4 ； 12 5 ( 1 0 ) ： 2 0 2 32 0 3 2 ，HI V 一 1Vi f 與機體 內(nèi)在抗病毒 因子 A P O B E C 3 G 的研究 進 展 李嵐 楊 怡妹 綜述 李澤琳 曾毅 審校 ( 2 0 0 3 — 0 7 — 2 3收稿 ； 2 0 0 3 — 1 2 — 2 2

10、修 回 )【 摘要】近期研究表明 ， 非 允許性 細胞 中存在 的載脂蛋 白 BmRN A編輯酶 催化多 肽樣蛋 白 3 G( A P 0 B E c 3 G) 是機體內(nèi)在的抗 病毒因子 ， 它在人免疫缺陷病毒( HI V) 反轉(zhuǎn) 錄過程 中， 使 所形成 的負鏈 c D N A 中的胞嘧啶脫氨 ， 進而 降低病毒 的感染力 。而 V i f 蛋 白可結(jié)合 A P 0 B E c 3 G， 并激活泛素一 蛋白酶 體途徑 ， 使之降解 ，

11、 拮抗 A P O B E C 3 G的抗 病毒活性 ， 且二 者之 問的相互作 用還存 在種屬特 異性 。Vi f與 A P O B E C 3 G 間 的相 互 作 用 ， 為 抗 HI V 藥 物 的研 究 提 供 了 新 靶 點 ?！?關鍵詞 】 人免疫缺陷病毒 ； 病 毒感 染性因子 ； A P O B E C 3 G脫氨酶 ； 泛素一 蛋 白酶體降解途徑 二 十 世 紀 八 十 年 代 中期 發(fā) 現(xiàn) 人 免 疫 缺 陷病 毒

12、 ( HI V) 中存在 v i f 基 因 ， 最 初命 名為 S O t “ _ l， 其 產(chǎn)物 為 2 3 k D， 后被 重命名 為 病毒感 染 因子 ( Vi r a lI n f e c t i v i t yF a c t o r ， Vi i ) 。反 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 科 中所 有 的 靈 長 類 慢 病 毒 及 除馬傳染 性 貧血病 毒之 外 的非靈 長類慢 病毒 中都含有 Vi f 。 HI V一 1Vi f 在產(chǎn)

13、生感 染性 毒粒 的過程 中起 著關 鍵 的作 用 ， 可 以使 HI V一 1毒粒 的感 染 力增 強 1 0 — 1 0 0 0倍 。近 年來 隨著對 Vi f 研究 的深 入 ， 研究 者 發(fā)現(xiàn)機 體 內(nèi)存 在 一 種 內(nèi) 在 的抗 病 毒 因子 ， 而其 抗 病 毒 作用 可 以被 Vi f 拮 抗 。這些 研究 進 一步 推 動 了 圍 繞 HI v一 - 1Vi f 所 展開 的相關 研究 。一、 AP O B E C 3

14、G 的發(fā) 現(xiàn) 早 期 研 究 表 明i t3 ， HI V一 1缺 失 ( HI V一 1A v i f ) 毒 株在原 代 人 T 一 細 胞 、 巨 噬 細 胞 或 某 些轉(zhuǎn) 染 C D 4T作者單位 ： 1 0 0 0 2 2北京 北京 工業(yè)大 學生命 科學與生 物 醫(yī)學 工 程 學 院 藥 理 室 基 金 項 目 ： 國 家 自然 科 學 基 金 資 助 項 目( 3 0 4 0 0 3 6 8 )細胞 系 中不能 復制 ， 這

15、 些 細 胞 被稱 作 非 允 許性 細 胞 ( n o n p e r mi s s i v ec e l 1 ) ； 而 在 其 他 的 T 細 胞 系 ( 如 S u p T 1 、 C E M— S S) 、 非 血 細 胞 系 ( 如 2 9 3 T、 He L a —C D 4 、 C oS 7 ) 中 ， 則 支 持 HI V一 1A v i f 毒株 的復 制 ， 這 些細 胞被 稱作 允許性 細 胞 ( p e r m

16、i s s i v ec e l 1 ) 。有 意思 的是 ， HI V一 1A v i f 毒 粒 可 以在允 許 性 細 胞 中進 行 有 效 的復 制 ， 產(chǎn) 生 的 HI V1A v i f 毒粒 可 以 以單 輪感 染 的方式感 染 非允許 性細 胞 ， 合 成 原病 毒 D NA。但 是 由非允 許性 細胞 產(chǎn)生 的 HI V一 1A v i f 毒 粒 ， 被 不 可 逆 地滅 活 ， 在隨 后 的感染 中完 成 反 轉(zhuǎn)

17、錄 的能 力 顯 著受 損 ， 不 能完成 單輪 復制 。研 究 顯 示 由非 允 許 性 細 胞 產(chǎn) 生 的 HI V一 1A v i f毒粒 在蛋 白組成 、 R NA組成 或反轉(zhuǎn) 錄 酶 活性 等方 面 與 由允許性 細 胞 中 得 到 的 HI V一 1A v i f 毒 粒 不 存 在 明顯 差別 ] ， 那么 為什 么前 者能起 始反轉(zhuǎn) 錄 ， 但 不 能 完成 原病毒 的合 成 ?對此 研 究 者 提 出 了 兩種 假 設

18、 ：( 1 ) 允 許 性 細 胞 可 能 含 有 一 種 細 胞 蛋 白 ， 其 功 能 與 維普資訊 http://www.cqvip.com 墾墾堂耋堂坌墮生旦笙!鲞 箜塑!r oo g! !g ne dS c i ， O c ： t o b e r2 0 0 5 ， V o l1 2 ， N o ． 5酸 ) ， 后 者 雖 不 是 結(jié) 合 A P O B E C 3 G 所 必 須 的 ， 但 卻 是 以 依 賴 蛋 白 酶

19、體 途 徑 降 解 A P OB E C 3 G 所 必 須 的 。V i f 誘 導 A P O B E C 3 G 降 解 的 機 制 涉 及 Vi f 與 e l o n g i n ／ c u l l i n ／ 細胞 因子 信號 蛋 白抑制 劑 ( s O c s )b o xE C SE 3連 接酶 復合體 的相互作 用 ’ M j 。Vi f中 保 守 的 S L Q ( W F)L A q b q b q b ~ mo

20、t i f ， 與 S O C S的 B C - ． b o x區(qū) 中 的 保 守 序 列 極 為 相 似 。B C ．b o x蛋 白的功 能 是 組 裝 連 接 蛋 白的 平 臺 ， 即將 蛋 白連接 到含有 E l o n g i n sB和 C ( c u l l i n家 族 和 Rb x - ． 1的 成員 ) 的多亞基 E 3泛素 蛋 白異 肽 連接 酶 上 ， 作 為快 速降 解 的靶 點 。在 這些 降解 通 路 中

21、， 一 種 E 1活 化 酶將 泛素 傳遞 至 E 2泛 素 偶聯(lián) 酶 。隨后 ， E 2泛 素 與 E 3連 接酶 的 催 化 核 心 ( 由 e u l l i n和 R b x 一 1組 成 ) 相 連 ， 共價 地將泛 素連 到 靶 蛋 白的賴 氨 酸 側(cè)鏈 上 。將 多個 泛素 mo i e t i e s 轉(zhuǎn) 移 到靶蛋 白上會 造 成蛋 白被 多 泛素 化 ， 之 后 被 轉(zhuǎn) 至 蛋 白酶 體 被 降 解 。YuL 1報

22、導 vi f 可 以特 異 地 結(jié)合 E l o n g i n sB、C和 C u l 一 5 、 R b x - ． 1及 A P O ) B E C 3 G。與 Vi f 是 一 種 B C ． b o x蛋 白這 一 假 設 一致 的是 ， S L Q( W F ) L A如mo t i f 突變對 Vi f 與 A P O 1 B E C 3 G 的結(jié) 合 沒 有 影 響 ， 但 卻 消 除 了對 A P O —B E C 3

23、 G 的降 解作 用u’ “ ] 。此外 ， 在 V i f 中與 B C - ． b o x一 致 位 點 的 S L Q． A AA突 變 ， 造 成 了 E l o n g i n sB 、C和 C u L ． 5從 復合 體 上 脫 離 。更 為 有 意 義 的是 ， C u 1 ． ． 5的顯性 負 突 變 體 ， 既 不 能 被 泛 素 樣 小 分 子 修 飾 物 Ne d d B修飾 ， 也不 能 與 R b x1相 連

24、， 從 而 阻止 A P O ．B E C 3 G 的降 解 ， 恢 復 其 被 包裝 到 子 代 毒 粒 中， 并 發(fā) 揮 抗病 毒 活性u。Ka oL 1 副 等 人 的研 究 表 明 ， 產(chǎn) 毒 細胞 中有 Vi f 存 在 時 ， 產(chǎn) 生 有 感 染 性 的 HI V一 1不 需 要 A P O B E C 3 G完全 耗 竭 。 因 此 研 究 者 推 測 Vi f除 通 過 加 強 對 AP O ] B E C 3 G 的泛

25、 素一 蛋 白酶體 途 徑 的降 解外 ， Vi f 對 抗 AP O B E C 3 G還 存在其 他 機 制 。 ( 1 ) V i f 也許 機 械 地使 A P OB E C 3 G 滯 留在 病 毒 出 芽 的 位 點 ， 從 而 將 A P O J B E C 3 G排 除在 毒粒之 外 ； ( 2 ) Vi f 也 可 能通 過抑 制 AP O I B E C 3 GmR NA 的翻譯 ， 從而 減低 細胞 A P O—B

26、 E C 3 G 的水 平 u； ( 3 ) V i f 還 可抑 制 A P OB E C 3 G 的 胞嘧 啶 脫 氨 酶 活 性u。但 是 這些 假 說 難 于 與蛋 白酶體 抑 制 劑 可 以 阻 止 Vi f 誘 導 的 A P OB E C 3 G 下 調(diào) ； 若恢 復將 其組 裝至毒 粒 中 ， 則 可發(fā)揮 其抗病 毒 活 性 的現(xiàn)象 一致 。Vi f 是 否 可 以通 過 多種 機 制協(xié) 同起 作 用 ， 更 為有 效

27、地拮 抗 A P O B E C 3 G 的抗 病 毒 活性 ，仍 有待 于進 一步研 究 。四 、 Vi f 對 A P OB E C 3 G 的拮抗 存在 種屬 特異性 Ma t i a n i 等 證 明 多 種 物 種 都 存 在 A P OB E C 3 G，但 HI V一 1Vi f不 能 結(jié) 合 并 中 和 其 他 種 屬 的 AP O．B E C 3 G 同 源 物 ?， 如 鼠及 非 洲 綠 猴 。S I Va g

28、mVi f可以結(jié) 合 并 中 和 非 洲 綠 猴 的 AP OB E C 3 G， 但 不 結(jié) 合 、 中和 人 A P O B E C 3 G。Ma t i n L 1的研 究 還觀 察 到 在 非洲 綠猴 細 胞 及 梟猴 細胞 中 可 以 看 到 HI V． 1能 中和 人 A P OB E C 3 G 的 現(xiàn) 象 ， 提 示 HI v ． 1Vi f中 和 A P O B E C 3 G所需 的其 他 輔 助 因子 在 這 些

29、細 胞 環(huán) 境 中都 能起 作 用 。 因 此 ， HI V- ． 1Vi f 不 能 結(jié) 合 并 中和 其他 種屬 的 A P O B E C 3 G 這 一 特 異 性 ， 不 是 由輔 助 因子 的種屬 差 異所 引起 的。而 是 由于人與 非洲綠 猴 的 A P O J B E C 3 G 存 在 一 個 關 鍵 的氨 基 酸 位 點 差 異 D1 2 8 K [ 2。 對此 位 點 的 氨基 酸 進 行 突 變 ， 可 以 改

30、變 Vi f 結(jié)合 、 中和 A P O B E C 3 G 的特異 性 。提 示單 一 一 個 氨基 酸 的 區(qū)別 可 能 就是 控 制 種 屬 特異 性 ， 限 制靈 長類慢 病 毒 跨 物種 傳 播 的關鍵 所 在 。不 過 ， 每 種慢 病毒 Vi f 蛋 白都 已適應 了其 天然 宿 主 中存在 的 AP OB EC 3 G。五 、結(jié) 語 細 胞 已經(jīng) 進 化 多種 機 制抵 抗 病 毒 的感 染 ， 同 時 病毒 也 進 化

31、 了 多 種 機 制 逃 避 機 體 的 免 疫 。A P O．B E C 3 G和 Vi f 就 是 細 胞 與 病 毒 長 期 斗 爭 的 產(chǎn) 物 。A P O J B E C 3 G 的發(fā) 現(xiàn) 及 其 抗 HI V 機 制 的探 討 ， 加 深 了人們 對細胞 內(nèi)在抗病 毒機 制 的 了解 。對 Vi f 拮 抗 A P OB E C 3 G機制 的 了解 可 以促 進 新 靶 點及 藥 物 開 發(fā) 的研 究 。 阻 斷 V i

32、f 與 A P OB E C 3 G 的結(jié) 合 、 干 擾 Vi f 介 導的 A P O ] B E C 3 G 降 解及 增 強 AP O ) B E C 3 G 活 性 的藥物 ， 可 以 增 大 突 變 的頻 率 ， 降 低 病 毒 的適 合 度 。此外 ， Vi f 與 A P OB E C 3 G 的直 接 或 間接 相 互 作 用 ， 為 進一步 探索 宿 主 與 病 毒 間復 雜 的 相互 關 系 提 供 了研 究空 間

33、 。參 考 文 獻 1S t r e b dK， Da u g h e r t yD， C l o u s eK， e ta 1 ． Th eHI V ’ A’( s or )g e n ep r o d u c ti se s s e n t i a lf o rv i r u si n f e c t i v i t y[ J ] ．Na t u r e ，1 9 8 7，3 2 8 ：7 2 8- 7 3 0．2Ga d d i

34、sNC，Ch e r t o v aE，Sh e e h yAM ，e ta 1 ．C omp r e h e n s i v ei n v e s t i -g a t io no ft h emo l e cu l a rd e f e c ti nv i f — d e f ic i e n thu ma ni mmu n o d e f i ·c i e n c yv i r u st y p e1~ i r ／ o

35、n s [ J ] ． JⅥr o l ，2 0 0 3 ， 7 7 ：5 8 1 0 - - 5 8 2 0 ．3S h e e h yA M ，G a d d i sN C，C h o iJ D， e ta 1 ． I s o l a t i o no fah u m a ng e n et h a ti n h i b i t sHI V． 1i n f e c t i o na n di ss u p p r e ss e db

36、 yt h ev ir a lVi fp r o -t e i n [ J ] ．Na t u r e ， 2 0 0 2 ，4 1 8 ： 6 4 6 — 6 5 04J a r mu zA，C h e s t e rA ， B a y l i s sJ ，e ta 1 ．A na n t h r o p o i d - s p e c i f i cl o c u so fo r p h a n ct OUR N A - e d