氨基的保護(hù)與脫保護(hù)

1、藥明康德新藥開發(fā)有限公司,氨基的保護(hù)與脫保護(hù)化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建,經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(四),藥明康德版權(quán)所有,2,1. 常見的烷氧羰基類氨基保護(hù)基 芐氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常見的?；惏被Ｗo(hù)基 鄰苯二甲?；?Pht) 、對甲苯磺?；?Tos) 、三氟

2、乙?；?Tfa）鄰（對）硝基苯磺?；?Ns)、特戊酰基、苯甲?；?. 常見的烷基類氨基保護(hù)基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基芐基(Dmb) 對甲氧基芐基(PMB) 、芐基(Bn),常見氨基保護(hù)基,3,氨基保護(hù)基的選擇策略,最好的是不保護(hù). 若需要保護(hù),選擇最容易上和脫的保護(hù)基,當(dāng)幾個(gè)保護(hù)基需要同時(shí)被除去時(shí)，用相同的保護(hù)基來保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效。要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，就只能采用不同種

3、類的保護(hù)基。要對所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基。還要從電子和立體的因素去考慮對保護(hù)的生成和去除速率的選擇性如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線。,選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮到

4、所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過程中會涉及的底物中的官能團(tuán)。,4,第一部分: 烷氧羰基類氨基保護(hù)基,5,1.1 芐氧羰基的引入,用Cbz-Cl與游離氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的堿性條件下可以很容易同Cbz-Cl反應(yīng)得到N-芐氧羰基氨基化合物。氨基酸酯同Cbz-Cl的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來中和反應(yīng)所產(chǎn)生的HCl。此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等芐氧羰基活化酯也可用來作為芐

5、氧羰基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù);苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng),6,1.1.1 芐氧羰基的引入示例,,7,1.1.2 芐氧羰基的脫去,1). 催化氫解2). 酸解裂解(HBr, TMSI)3). Na/NH3（液）還原實(shí)驗(yàn)室常用簡潔的方法是催化氫解(用H2或其它供氫體,一般常溫常壓氫化即可); 當(dāng)分子中存在對催化氫解敏感(有芐醚,氯溴碘等)或鈍化催化劑的基團(tuán)(硫醚等)時(shí)，我們就需要采用化學(xué)方法如酸解裂解HBr或N

6、a/NH3（液）還原等。,芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法,8,1.1.2 芐氧羰基的酸性脫除注意點(diǎn),芐氧羰基的用強(qiáng)酸或Lewis酸脫除時(shí),會產(chǎn)生芐基的碳正離子,若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí),將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物.,9,,,1.1.3 芐氧羰基的脫去示例（一）,10,,1.1.4 芐氧羰基的脫去示例（二）,11,1.2 叔丁氧羰基,除Cbz保護(hù)基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，特別是在固相合成中，氨基的

7、保護(hù)多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的優(yōu)點(diǎn)：Boc-氨基酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性;Boc-氨基酸能較長期的保存而不分解；酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會帶來副反應(yīng)；對堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；Boc對催化氫解穩(wěn)定，但比Cbz對酸要敏感得多。當(dāng)Boc和Cbz同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去Cbz，Boc保持不變，或用酸解脫去Boc而Cbz不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。,

8、12,1.2.1 叔丁氧羰基的引入,游離氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混合溶劑中很容易與Boc2O反應(yīng)得到Boc保護(hù)的胺。這是引入Boc常用方法之一，它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無干擾,并容易除去。有時(shí)對一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部期刊第一期）。對水較為敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下進(jìn)行較好。有

9、空間位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。,叔丁氧羰基的引入一般方法:,13,1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一),14,1.2.3 叔丁氧羰基的脫去,Boc比Cbz對酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和CO2（見下式）。在液相肽的合成中，Boc的脫除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA會帶來一些副反應(yīng)（如產(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳?yīng)的三氟乙酰

10、胺等），因此多采用1-2M HCl/有機(jī)溶劑。一般而言，用HCl/二氧六環(huán)比較多見。,叔丁氧羰基的脫去:,15,1.2.3 叔丁氧羰基的脫去,一般選用酸性脫除: 用甲醇作溶劑，HCl/EtOAc的組合使TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚類酯在Boc脫除時(shí)不被斷裂。當(dāng)同時(shí)脫除分子中有叔丁酯基(可根據(jù)不同的酸性選擇性脫Boc)或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用HCl/MeOH,其可將羧酸變?yōu)榧柞?。在Boc脫去過程中TBDPS和TBD

11、MS基相對是穩(wěn)定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）在中性的無水條件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脫除Boc外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過控制條件可以得到一定的選擇性。,16,當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)時(shí)，需要添加硫酚(如苯硫酚)來清除叔丁基碳正離子，此舉可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和其他富電子芳環(huán)(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羥基取代苯等等)脫

12、Boc時(shí)的烷基化。也可使用其它的清除劑，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。中性條件TBSOTf/2.6-lutidine 的組合或ZnBr2/CH2Cl2也可對BOC很好的脫除。如果底物對叔丁基碳正離子特別敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2體系中加碳正離子清除劑伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以選擇性的脫除仲胺上的Boc？,1.2.3 叔丁氧羰基的脫去,17,,1.2.4 叔丁氧羰基的脫去示例,18,

13、,1.2.4 叔丁氧羰基的脫去示例,19,1.2.5 叔丁氧羰基的脫去,20,1.3.笏甲氧羰基(Fmoc),Fmoc保護(hù)基的一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)是它對酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，Boc和芐基可去保護(hù)。Fmoc的其他優(yōu)點(diǎn)是它較易由簡單的胺不通過水解來去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。一般而言Fmoc對氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脫去。Fmoc保護(hù)基可與酸脫去的保護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成。,笏甲氧羰基的

14、特點(diǎn):,21,1.3.1笏甲氧羰基的引入,用笏甲醇在無水CH2Cl2中與過量的COCl2反應(yīng)可以得到很好產(chǎn)率的Fmoc-Cl（熔點(diǎn)61。5-63℃），所得Fmoc-Cl在二氧六環(huán)/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基酸反應(yīng)則可得到Fmoc保護(hù)的氨基酸(一般不能用強(qiáng)堿)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亞胺基)在乙腈/水中導(dǎo)入，該方法在制備氨基酸衍生物時(shí)很少低聚肽生成。目前我們一般更傾向于用Fmoc-OSu上FMoc.,笏甲氧羰基的引入一

15、般方法:,22,1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例,23,1.3.3 笏甲氧羰基的脫去,Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它對酸穩(wěn)定，較易通過簡單的胺（而不是水解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。Fmoc-ValOH在DMF中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異，20%的哌啶較快。Fmoc保護(hù)基一般也能用濃氨水、二氧六環(huán)/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺類的50%CH2Cl2的溶

16、液脫去。另外，Bu4N+F-/DMF在室溫的脫去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。一般我們在常規(guī)合成（液相反應(yīng)）不經(jīng)常性使用該保護(hù)基的原因：１.對堿過于敏感；２.反應(yīng)的副產(chǎn)物。,24,,,1.3.4 笏甲氧羰基的脫去示例,,25,1.4.烯丙氧羰基(Alloc),同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同，它對酸、堿等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通

17、常在Pd(0)的存在下進(jìn)行,Alloc-Cl在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反應(yīng)則可得到Alloc保護(hù)的氨基衍生物。,烯丙氧羰基的特點(diǎn):,烯丙氧羰基的引入 :,26,1.4.1 烯丙氧羰基的引入示例,27,1.4.2 烯丙氧羰基的脫去,Alloc保護(hù)基對酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的條件去保護(hù)。在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(

18、OAc)2/TPPT /CH3CN/Et3N/H2O去保護(hù)，但隨時(shí)間的增加，這些酯也會反應(yīng)，并且氨基甲酸異戊烯酯和烯丙基碳酸酯同樣被斷裂。當(dāng)加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐時(shí)，Pd(PPh3)2Cl2/ Bu3SnH可將Alloc基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌铩Ａ硗?，Alloc也可在Pd(PPh3)4和HCOOH/TEA或AcOH/NMO催化脫去。,28,,,1.4.3 烯丙氧羰基的脫去示例,29,1.5 三甲基硅乙氧羰基(T

19、eoc),三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc, Fmoc 和Alloc不同，它對酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc，F(xiàn)moc和Alloc等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在氟負(fù)離子進(jìn)行。如TBAF、TEAF和HF等。,一般情況下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有機(jī)溶劑，堿的存在下同氨基化合物反應(yīng)則可得到Teoc保護(hù)的氨基衍生物,三甲基硅乙氧羰基的引入:,30,1.

20、5.1 三甲基硅乙氧羰基的引入示例,31,1.5.2 三甲基硅乙氧羰基的脫去,一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脫除主要通過TBAF(四丁基氟化胺)，TEAF (四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)來脫除，在脫除過程中，TBAF將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易除去，而且它的質(zhì)譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，此時(shí)可用TMAF或TEAF來代替。,32,1.6.甲(或乙)氧羰基的引入,甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對一般的

21、酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和芐基等可選擇性去保護(hù)。,同Cbz、Fmoc 和Alloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3或有機(jī)堿同氨基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物。,甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:,33,1.6.1 甲(或乙)氧羰基的引入示例,34,1.6.2 甲(或乙)氧羰基的脫去,因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去保護(hù)，

22、如HBr/HOAc處理、KOH/MeOH、6 N HCl 和TMSI等。,35,第二部分: ?；惏被Ｗo(hù)基,36,2.1. 鄰苯二甲?；?同一般的酰基氨基酸比較，Pht-氨基酸在接肽時(shí)不易消旋，但它對堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲?；苌?。因此，當(dāng)選用Pht作氨基保護(hù)基時(shí)，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）保護(hù)，而只能用芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來用皂化去酯的步驟。Pht對催化氫解、HBr/HO

23、Ac處理以及Na/NH3（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去。另外其特性只用于伯胺保護(hù),鄰苯二甲?；奶攸c(diǎn):,37,2.1.1 鄰苯二甲?；囊?最先導(dǎo)入Pht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在145-150℃進(jìn)行熔融反應(yīng)，但會引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來又進(jìn)行了一些改進(jìn)，如鄰苯二甲酸酐/CHCl3/70℃下反應(yīng)。而最溫和的方法（見下式）是N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在Na2CO3水溶液中

24、于25℃反應(yīng)10-15分鐘，就可以得到85-95%的Pht-氨基衍生物，并且可在仲胺的存在時(shí)選擇性地保護(hù)伯胺。,鄰苯二甲?；囊?,38,2.1.2 鄰苯二甲?；囊胧纠?39,2.1.3 鄰苯二甲?；拿撊?Pht-氨基衍生物很容易用肼處理脫去。一般用水合肼的醇溶液回流2 小時(shí)或用肼的水或醇溶液室溫放置1-2 天都可完全脫去Pht保護(hù)基。在此條件下Cbz、Boc、甲?；rt、Tos等均可不受影響。在肼效果差的情況下，用NaBH

25、4/i-PrOH-H2O(6:1)和AcOH在80℃反應(yīng)5-8小時(shí)是很有效的(見下式)。另外，濃HCl回流也容易脫去Pht保護(hù)基。,鄰苯二甲?；拿撊?,40,,,2.1.4 鄰苯二甲?；拿撊ナ纠?41,2.2.對甲苯磺酰基,對甲苯磺酰胺一般可由胺和對甲苯磺酰氯在吡啶或水溶性堿存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，對堿性水解和催化還原穩(wěn)定。堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對甲苯磺酰胺比堿性更強(qiáng)的烷基胺所形成的對甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可

26、以通過堿性水解去保護(hù)，而后者通過堿性水解去保護(hù)是不可能的。同時(shí)Tos的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。Tos-氨基酸的酰氯在NaOH等強(qiáng)堿作用下也很不穩(wěn)定,對甲苯磺?；奶攸c(diǎn)：,42,2.2.1 對甲苯磺酰基的引入,對甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其他有機(jī)堿存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的Tos-衍生物,43,2.2.2 對甲苯磺酰基的脫去,Tos基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA和HCl等）、皂化、催化氫解

27、等多種條件得處理比受影響，常用萘鈉、Na/NH3(液)和 Li/NH3(液)處理脫去。HBr/苯酚和Mg/MeOH 也是比較好的去保護(hù)方法。值得注意的是，Na/NH3(液)的操作比較麻煩，并且會引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。另外，有時(shí)HF/MeCN回流也能脫去Tos基。,44,2.2.3 鄰(對)硝基磺?；?Ns)的引入,鄰(對)甲苯磺?；?Ns)作為氨基的保護(hù)基也很常見，其主要優(yōu)點(diǎn)是易于引入，并且脫除條件溫和。,2-或4-硝基苯磺酰

28、氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)(Et3N，CH2Cl2，23℃)，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（HCl 10eq，MeOH，60℃，4 h）或強(qiáng)堿（NaOH 10eq，MeOH，60℃，4 h）環(huán)境中都相當(dāng)穩(wěn)定。,45,2.2.4 鄰(對)甲苯磺酰基(Ns)的脫除,Ns的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（PhSH，K2CO3，DMF，23℃）或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23℃），進(jìn)而生成胺基化合物。其中第二種條件更利于操作，因?yàn)樯傻母碑a(chǎn)物（O2NC6H4

29、SCH2COOH）在堿性條件下可以用水洗除去。,46,2.3. 三氟乙?；?三氟乙酰基（Tfa）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很容易脫去。由于N-Tfa-氨基酸在接肽時(shí)易于消旋，也是采用此保護(hù)基時(shí)應(yīng)該注意的地方。,47,2.3.1 三氟乙酰基的引入,由于三氟醋酐同氨基酸反應(yīng)時(shí)易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同甲?；囊胍粯?，在低溫下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐?；癁楹?。一般而言，CF3COOEt/Et3N/MeOH是較好的方法，可在仲胺存

30、在下，選擇性地保護(hù)伯胺。在TFAA/18-Crown-6/Et3N中，伯胺與18-Crown-6形成絡(luò)合物，可選擇性地?；侔?。而在仲胺存在下，CF3COO-鄰苯二甲酰亞胺也可選擇性地將TFA基團(tuán)引入到伯胺。,48,2.3.2 三氟乙?；拿撊?三氟乙酰胺也是較易去保護(hù)地酰胺之一。Tfa基可以在水或乙醇水溶液中用0.1-0.2 N NaOH處理或者用1 M 哌啶溶液處理很容易地脫去。在K2CO3或Na2CO3/MeOH/H2O條件下，T

31、fa可在甲基酯存在下于室溫去保護(hù)。也可在NH3/MeOH，HCl/MeOH或通過相轉(zhuǎn)移水解(KOH/Et3Bn+Br-/H2O/CH2Cl2或乙醚)脫去。,49,2.4 其他用于氨基保護(hù)的酰胺,特戊酰胺：無a-質(zhì)子，用于芳環(huán)的另外負(fù)離子化。,苯甲酰胺：苯甲?；?，可用于分子設(shè)計(jì)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化　　　　　脫除方法,50,第三部分:烷基類氨基保護(hù)基,1. 三苯甲基(Trt), 2. 2,4-二甲氧基芐基(Dmb), 3. 對甲

32、氧基芐基(PMB), 4. 芐基(Bn)都是常見的烷基類氨基保護(hù)基它們與?；惡屯檠豸驶惏被Ｗo(hù)基同等重要。,51,3.1. 三苯甲基,三苯甲基（Trt）是50年代開始用于多肽合成的，也被用于保護(hù)各種氨基，如氨基酸、青霉素、頭孢霉素等。N-Trt-α-氨基酸的酯不能發(fā)生水解，需要較強(qiáng)的去保護(hù)條件，α-質(zhì)子同樣不易被脫去，這意味著，在分子中其他地方的酯可以選擇性的水解。在接肽反應(yīng)中，Trt-氨基酸（除Trt-Gly和Tr

33、t-Ala以外）一般不能采用混合酸酐法接肽，Trt-氨基酸的酯不能水解，也就不能用疊氮法接肽，而只能采用DCC這類方法來接肽。但Trt的立體位阻只表現(xiàn)在對Trt-氨基酸的反應(yīng)影響上，因此對長鏈肽的末端氨基的保護(hù)來說，Trt還是可用的，特別是對于帶有含硫氨基酸的肽，由于不能采用催化氫解來實(shí)現(xiàn)Cbz和Boc之間的選擇性脫去，采用Trt則將較好的選擇。,52,3.1.1 三苯甲基的引入,因Trt立體位阻很大 ，一般Trt-氨基酸酯難以皂化（除

34、甘氨酸酯外），強(qiáng)烈條件（如高溫）易引起消旋。Trt引入常用（吡咯、吡唑和咪唑等可用類似反應(yīng)）：先制得Trt-氨基酸芐酯，再控制吸氫量選擇性氫解，但有部分Trt被氫化，需除去伴生自由氨基酸。用過量Trt-Cl，生成Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAc處理脫去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸。是用肽的酯同Trt-Cl反應(yīng)得到Trt-肽酯，后者容易皂化而不存在Trt的立體位阻作用。用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和Trt

35、-Cl/TMSCl/Et3N也容易得到Trt-氨基酸。,53,3.1.2 三苯甲基的引入示例,54,3.1.3 三苯甲基的脫去,Trt容易用酸脫去，如用HOAc或50%（或75%）HOAc的水溶液在30℃或回流數(shù)分鐘順利除去。這時(shí)N-Boc和O-But可以穩(wěn)定不動。其他如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和TFA都能很方便的脫去Trt。Trt對酸的敏感程度還隨所用的酸的不同而異，例如Trt對醋酸比較敏感，在80%

36、的醋酸中，Trt的脫除速度大約比Boc快21,000倍，因而可以在Boc存在下選擇性地脫去Trt,如用0.1M HBr/HOAc為試劑，Trt脫去速度反而慢于Boc。,55,,3.1.4 三苯甲基的脫去,Trt也能被催化氫解脫去，但脫去速度比O-芐基和N-Cbz要慢得多。根據(jù)所用試劑和脫去方法得不同，Trt被分解所形成的產(chǎn)物也不同（見下式）。,56,,3.1.5 三苯甲基的脫去示例,57,,3.1.6 三苯甲基的脫去示例,58,3.2

37、2,4-二甲氧基芐基(DMB),2,4-二甲氧基芐基（DMB）是較穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一, 對催化氫解較Cbz、PMB和Bn穩(wěn)定，故用H2/8%Pd-C/EtOH處理，則可除去Bn，而保留N-DMB。注意不要用3,４-二甲氧基芐基、3,５－二甲氧基芐基代替2,4-二甲氧基芐基同樣，用Pd(PPh3)4/HOAc/THF處理，則可保留N-DMB, 而除去Alloc。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，但DMB和PMB容易脫除。在設(shè)計(jì)合成路

38、線時(shí)，2,4-二甲氧基芐胺常被用為氨的等價(jià)物加以使用。,59,3.2.1 2,4-二甲氧基芐基的引入,2,4-二甲氧基芐基（DMB）一般由ArCHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化類引入?；?,4-二甲氧基芐胺作為氨基的等價(jià)體引入。,60,3.2.2 2,4-二甲氧基芐基的脫去,DMB容易用酸脫去，如用TFA, TosOH或HCl的有機(jī)溶液在0℃或室溫即可順利除去。采用TFA/i-Pr3SiH/CH2Cl2時(shí),N-Fm

39、oc可以穩(wěn)定不動。其他如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脫去DMB，而叔丁酯和N-Boc可以不受影響。,61,3.3 對甲氧基芐基,對甲氧基芐基（PMB）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一。它對大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，在Bn存在下，可用CAN或DDQ氧化選擇脫P(yáng)MB；同樣，在Boc和叔丁酯存在下，可用CAN氧化選擇脫P(yáng)MB；也可用H2/Pd(OH)2去掉Bn，而保留PMB。PMB一般采用MeOC6H4CH2Br或MeOC6H4CH2Cl和堿（

40、K2CO3、i-Pr2NEt、NaH和DBU等）在有機(jī)溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來引入，或MeOC6H4CHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化等。,62,3.3.1 對甲氧基芐基的引入示例,63,3.3.2 對甲氧基芐基的脫去,對甲氧基芐基（PMB）的脫去較多，除了常規(guī)的催化氫解外，CAN、 DDQ或SmI2氧化去保護(hù)和在TFA中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。,64,,,3.3.3 對甲氧基芐基的脫去示例,65,3.4

41、. 芐 基,芐基（Bn）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，同PMB一樣，對大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，但比PMB更加穩(wěn)定，因而也更難脫除。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，可以通過Na/NH3脫除。一般和PMB 一樣也采用C6H4CH2Br或C6H4CH2Cl和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N 和n-BuLi在有機(jī)溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來引入，或C6H4CHO/ NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化

42、。,66,3.4.1 芐基的引入示例,67,3.4.2 芐基的脫去,Bn常用催化氫解脫去，如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或Pd-C/環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移氫化. 在用催化氫化(H2, Pd/C)脫芐時(shí),由于胺對鈀催化劑的慢性毒化使得反應(yīng)較慢通常較慢，甚至反應(yīng)不徹底.一般加酸或Boc2O促進(jìn)Bn的離去。當(dāng)分子中存在氫

43、化敏感官能團(tuán)時(shí)，我們需要用化學(xué)方法進(jìn)行脫芐基。一般常用的方法是CH3CHClOCOCl、溴腈和CCl3CH2COCl/CH3CN。也可以Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰氨上的芐基一般較難用氫解脫除，此時(shí)可以用AlCl3進(jìn)行脫除。,68,,,3.4.3 芐基的脫去示例,催化氫解選擇性：Cbz, -OBn>R2NBn PMB, Bn 可以由反應(yīng)條件控制,69,,3.4.4 芐基的脫去示例,70,T