羧基的保護(hù)與脫保護(hù)

1、羧基的保護(hù)與脫保護(hù),二、酯化法保護(hù)羧基,三、用酰胺和酰肼來(lái)保護(hù)羧基,四、酯的保護(hù),一、概述,一、概述,羧基存在于許多具有生物活性和合成價(jià)值的化合物中，如氨基酸、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯等抗菌素的前體等。保護(hù)羧基的方法1. 酯化法；2. 形成酰胺或酰肼。,二、酯化法保護(hù)羧基,1.　酯的制備方法(1)　由酸和醇直接制備 　甲基、乙基、芐基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、4-吡啶甲基、β,β,β-三氯乙基、β-甲基硫代乙基、β-

2、對(duì)甲苯磺酰乙基以及β-對(duì)硝基苯基硫代乙基等的酯類，均能直接由酸與相應(yīng)的醇制備得到。,最常用的方法是將酸與過量醇在酸性條件下催化加熱制得 。酸催化劑的性質(zhì)可以允許有較大不同，磷酸、芳基磺酸、烷基硫酸酯和酸性離子交換樹脂等都可應(yīng)用 。,(1) 由酸和醇直接制備,,三氟甲磺酸酐、乙酰氯、硫酰氯、亞硫酰氯、吡啶/ 對(duì)甲苯磺酰氯、吡啶/氯化氧磷等都與三氟乙酸酐相似，可作為直接酯化的催化劑。丙酮二甲基縮醛可用來(lái)直接生成甲酯，此試劑在反應(yīng)過程

3、中可清除形成的水，同時(shí)釋放反應(yīng)所需的甲醇 。,這是制備酯的常規(guī)方法，由易得的醇與酰氯在堿 (如吡啶) 催化下反應(yīng)制得，此法經(jīng)常用來(lái)制備叔丁酯。,(2) 由酰鹵與醇作用制備,(3) 由酸酐與醇作用制備,在堿催化下，醇和酸酐起反應(yīng)同樣是一個(gè)可靠的酯化方法。以許多羧酸來(lái)說，最方便的酯化方法是：先與三氟乙酸酐等形成一個(gè)無(wú)需分離的混合酸酐，再與醇作用形成相應(yīng)的酯類。,(4) 由鹵代物與羧酸鹽或羧酸作用制備,,活化的鹵代物與羧酸的堿金屬鹽、銀鹽

4、或銨鹽作用都可得到相應(yīng)酯類化合物，而且產(chǎn)率很高。,(5) 由酯交換法制備,酯交換反應(yīng)，即酯與醇/酸/酯（不同的酯）在酸或堿的催化下生成一個(gè)新酯和一個(gè)新醇/酸/酯的反應(yīng)。,(6) 由羧酸與烯作用制備,(7) 由重氮烷類與羧酸作用制備,由重氮烷和羧酸成酯是一個(gè)條件溫和且產(chǎn)率常為100%的方法。特別適于制備甲酯、乙酯、苯酯和二苯甲酯，但其缺點(diǎn)是產(chǎn)量低，不能大量制備。,（8）由羧酸和三甲基硅含氮化合物制備,2 .幾種典型的酯保護(hù)基,簡(jiǎn)單的烷基酯

5、作為羧酸的保護(hù)基在有些情況下并不適用。其原因往往是由于最后需用皂化反應(yīng)來(lái)除去酯基。,(1) 甲酯和乙酯,甲酯和乙酯作為羧酸的保護(hù)基對(duì)一系列合成操作十分適用。例如，以酯的形式進(jìn)行的烷基化反應(yīng)和各種縮合反應(yīng)，隨后酯基在酸或堿的催化下水解除去。偶爾酯基也可用熱解反應(yīng)消去。實(shí)際上在合成中常甲基和乙基的衍生物取而代之。甲基的衍生物主要是芐基類型，可用溫和條件下的酸處理或氫解脫除。,乙基衍生物主要是β,β,β—三氯乙基等，其它類型保護(hù)基如,

6、其保護(hù)功能與三氯乙基相類似。,(2) 叔丁酯,叔丁酯不能氫解，在常規(guī)條件下也不被氨解及堿催化水解，但叔丁基在溫和的酸性條件下可以異丁烯的形式脫去。在青霉素的合成中，可選擇性地裂開叔丁酯以便形成β-內(nèi)酰胺；在菌霉素的合成中和在容易還原的酮的制備中，都可用叔丁基來(lái)保護(hù)羧基。,,RCOOH = 脂肪酸，氨基酸，青霉素。,RCOOH = 一種青霉素 。,(3) 芐基 、取代芐基及二苯甲基酯類,這類酯是一種有價(jià)值的保護(hù)基，其制備可用經(jīng)典的方法

7、及前述的反應(yīng)制備。這類酯保護(hù)基的特點(diǎn)在于它們能很快地被氫解除去。在青霉素合成中，芐酯不被溫和的酯水解條件破壞，最后需由氫解除去芐酯。,芐酯和對(duì)硝基芐酯也可作為羧基的保護(hù)基，一個(gè)典型的例子就是其在氨基的?；苌锖铣芍械膽?yīng)用。在苯酯和縮酚酸的合成中，二苯甲酯具有相似的作用，但二苯甲酯在酸存在條件下的溶劑化分解太快，因此在酸性條件下不易作羧基保護(hù)基。,RCOOH = 一種青霉素 。,三、用酰胺和酰肼來(lái)保護(hù)羧基,酰胺和酰肼對(duì)脫除酯類的

8、堿性水解條件穩(wěn)定；酯類對(duì)能有效脫解酰胺的亞硝酯和用于裂解酰肼的氧化劑也穩(wěn)定。所以二者可以互補(bǔ)。制備酰胺和酰肼的經(jīng)典方法是以酯或酰氯分別與胺或肼作用制備，也可直接從酸制得。,酰肼已被用于抗菌素和肽的合成，在肽的合成中它們可被亞硝酸轉(zhuǎn)化為疊氮化物，使得縮合反應(yīng)容易發(fā)生。,四、酯的保護(hù),酯和內(nèi)酯的保護(hù)可視為羧基的間接保護(hù)，而且酯須有α-活潑氫，否則反應(yīng)很復(fù)雜。酯在引進(jìn)保護(hù)基后，在很多條件下穩(wěn)定，如 HOAc/H2O/THF(2