臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)

1、Design of Clinical Trial Protocol (CTP),,臨床試驗(yàn)的種類,新藥試驗(yàn)新醫(yī)療器械試驗(yàn)新療法和手術(shù)方法試驗(yàn),“四性”4R,代表性 Representativeness重復(fù)性 Replication隨機(jī)性 Randomization合理性 Rationality,五原則,對(duì)照 Comparative study隨機(jī) Randomization設(shè)盲 Blinding均衡重復(fù),三要素,受

2、試對(duì)象：人，動(dòng)物，樣品影響因素試驗(yàn)效應(yīng),三要素,受試對(duì)象：人，動(dòng)物，樣品影響因素試驗(yàn)效應(yīng),受試者的選擇,兩個(gè)基本考慮：科學(xué)性：代表性，同質(zhì)性倫理性除非針對(duì)藥物，排除兒童和老人，肝腎功能不好，風(fēng)險(xiǎn)高排除育齡期婦女，殘疾患者，體質(zhì)過敏入選標(biāo)準(zhǔn) Inclusive criteria：進(jìn)入試驗(yàn)必須完全滿足的條件排除標(biāo)準(zhǔn) Exclusive ~：不納入試驗(yàn)的判斷條件脫落標(biāo)準(zhǔn) withdrawal ~： 中止或退出的條件

3、剔除標(biāo)準(zhǔn) Eliminate ~： 統(tǒng)計(jì)分析時(shí)不列入的條件,受試者,受試者的選擇,知情同意診斷明確：國際公認(rèn)，國內(nèi)同行一致認(rèn)可依從性好使其盡可能受益排除已知試驗(yàn)對(duì)其有害的人群排除患有可能影響試驗(yàn)結(jié)果的疾病，或疾病所用藥物有可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的人群盡可能選擇對(duì)干預(yù)措施有反應(yīng)的病例，eg.一些舊病歷反復(fù)發(fā)作，經(jīng)多次治療，對(duì)新的干預(yù)措施不一定有效排除可能影響結(jié)果的行為：嗜酒，吸煙過量，過勞,受試者,受試者樣本量 Sample si

4、ze,是指完成試驗(yàn)后的樣本數(shù)目，而不是進(jìn)入試驗(yàn)的數(shù)目。必須考慮脫落情況。滿足藥監(jiān)局要求,化藥,I期 20~30II期 ≥100III期 ≥300IV期 ≥2000避孕新藥有特殊要求,生物制品,I期 20~30II期 100~500III期 200~1000IV期,滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求：“樣本大小估計(jì)問題”不能隨意定，要根據(jù)公式or軟件計(jì)算：程序可以計(jì)算,受試者,影響因素,是指所有可能影響療效或安全性的因素包括：試驗(yàn)因素，

5、非試驗(yàn)因素試驗(yàn)因素將重要的試驗(yàn)因素簡稱為“試驗(yàn)因素”非試驗(yàn)因素重要的非試驗(yàn)因素，簡稱為“區(qū)組因素”次要的非試驗(yàn)因素觀察哪些試驗(yàn)因素：取決于研究目的，人力物力觀察哪些非試驗(yàn)因素：取決于組間均衡性，試驗(yàn)結(jié)果適用范圍的大小，結(jié)論的可信度,影響因素,,“找全找準(zhǔn)重要非試驗(yàn)因素”找全一切可能的非試驗(yàn)因素淘汰可有可無的，保留最重要的非試驗(yàn)因素若重要非試驗(yàn)因素是定性的：如性別等，采用分層區(qū)組隨機(jī)化進(jìn)行控制若重要非試驗(yàn)因素是

6、定量的：在試驗(yàn)開始時(shí)記錄受試者定量非試驗(yàn)因素的數(shù)值，將來處理數(shù)據(jù)時(shí)用協(xié)方差分析試驗(yàn)因素要標(biāo)準(zhǔn)化注意因素之間的交互作用,影響因素,影響因素,療效指標(biāo)vs安全性指標(biāo)主要療效指標(biāo)vs次要療效指標(biāo)主要指標(biāo)通常為1個(gè)若為n個(gè)，要調(diào)整顯著性水平α的取值： α’= α/n安全性指標(biāo)不良事件發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率如試驗(yàn)時(shí)間較長，退出率死亡率高，用生存分析,觀測指標(biāo),五原則,隨機(jī) Randomization均衡對(duì)照 Comparat

7、ive study重復(fù)設(shè)盲 Blinding,隨機(jī) Randomization,簡單隨機(jī) Simple ~按照入選先后順序隨機(jī)受試者數(shù)目可能不相等區(qū)組隨機(jī) Block ~按照入選順序隨機(jī)分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)組保證了數(shù)量相同，不能保證受試者條件的均勻性分層區(qū)組隨機(jī) Stratification ~先按照某些重要因素將受試進(jìn)行分層，在將每層內(nèi)的受試進(jìn)行隨機(jī)分配由不同有關(guān)因素產(chǎn)生的層次上的排列組合形成了不同的“亞組”s

8、ub-group。可以減少特定因素的不均勻產(chǎn)生的偏倚,隨機(jī),均衡,受試者的非試驗(yàn)因素達(dá)到均衡一致采用分層區(qū)組隨機(jī)化，只能在“均衡性”上有所貢獻(xiàn)，并不能保證處于“均衡狀態(tài)”的重要非試驗(yàn)因素對(duì)觀測結(jié)果的影響完全相同按性別進(jìn)行分層，使各組男女比例相同，并不能排除性別與藥物之間的交互作用對(duì)結(jié)果的影響要設(shè)計(jì)正確的統(tǒng)計(jì)方法結(jié)合專業(yè)知識(shí)，充分考慮重要非試驗(yàn)因素的影響,均衡,均衡,患者來醫(yī)院就診，按就診順序分組是不正確的，因?yàn)榛颊咴诨疾?yán)重程

9、度、患病時(shí)間等重要非實(shí)驗(yàn)因素方面不一定是均衡的若規(guī)定第一個(gè)來就診者分入試驗(yàn)組，第二個(gè)來就診者分入對(duì)照組，這樣交叉進(jìn)行分組，最后也可能兩組患者在某些重要非實(shí)驗(yàn)因素方面相差懸殊，組間缺乏均衡性。,均衡,按不平衡指數(shù)最小的分配原則,根據(jù)專業(yè)知識(shí)選取幾個(gè)擬加以控制的重要非實(shí)驗(yàn)因素,假定一個(gè)是患者的“性別”(分為男、女),另一個(gè)是患者的“病情”(分為輕、中、重)。將先來的2例患者在實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各放1例,記下他們的性別和病情,記分的方法是每個(gè)因

10、素的每個(gè)水平出現(xiàn)1次記1分,計(jì)算兩組各因素對(duì)應(yīng)水平的得分之差的絕對(duì)值,最后求出絕對(duì)值之總和,稱此“和”為兩組患者在兩個(gè)重要非實(shí)驗(yàn)因素上的不平衡指數(shù)。若再來第3例患者,分別依次將此患者放入試驗(yàn)組、對(duì)照組各1次,每次都根據(jù)他(或她)的性別、病情累加到原有患者的基礎(chǔ)之上,可以得到2個(gè)不平衡指數(shù),取不平衡指數(shù)最小的那種分組方法,這樣第3例患者的分組就定下來了,用同樣的方法去分配后入組的該病患者,直到兩組有了事先規(guī)定的樣本量為止。,均衡,設(shè)盲 B

11、linding,開放試驗(yàn)：危重、罕見疾病，倫理不允許設(shè)盲Single：受試者不知道，研究者知道Double：受試者和研究者的都不知道密封隨機(jī)密碼試驗(yàn)設(shè)計(jì)中要說明揭盲(unblinding)方法Triple：CRA，統(tǒng)計(jì)人員和所有相關(guān)人員都不知道兩次揭盲：1st 數(shù)據(jù)輸入并lock后第一次揭盲，將數(shù)據(jù)分為AB兩組，但AB代表什么未知; 2nd 統(tǒng)計(jì)AB后揭盲。雙盲雙模擬技術(shù)Double-dummy technique：比較

12、兩種劑型或外觀不同的藥物時(shí)比較膠囊和片劑：每人都吃一個(gè)膠囊和一個(gè)片劑（分別為活性和安慰劑）,盲法,破盲,發(fā)生SAE，無法判斷是否與藥物有關(guān)簽字，記錄，通知CRA破盲的受試者不繼續(xù)參加研究，不用于療效評(píng)價(jià)，但要列入SS進(jìn)行分析,盲法,對(duì)照,安慰劑對(duì)照陽性對(duì)照空白對(duì)照：未治療常規(guī)治療對(duì)照自身對(duì)照同一藥品不同劑量對(duì)照歷史對(duì)照：文獻(xiàn)，可信度差,對(duì)照,對(duì)照,安慰劑效應(yīng)：安慰劑既有治療效應(yīng)，也能引起AE。安慰劑的顏色形狀味道、

13、劑型劑量都影響服用地點(diǎn)，對(duì)安慰劑組的關(guān)注程度隨時(shí)間延長而降低倫理問題，使用要謹(jǐn)慎陽性對(duì)照給藥途徑和劑型相同適應(yīng)癥、作用機(jī)制相同或相似仿制藥品采用原廠被仿制藥物做陽性對(duì)照，證明優(yōu)效或非劣效,對(duì)照,對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì),平行分組設(shè)計(jì) Parallel group design隨機(jī)分入不同組，給予不同處理缺點(diǎn)：組間不均衡匹配配對(duì)：選擇關(guān)鍵因素相似的病人隨機(jī)分組。如能采用，會(huì)很成功。通常難操作，尋找時(shí)間長。交叉對(duì)照設(shè)計(jì) Cross

14、over design每個(gè)受試對(duì)象采用多個(gè)處理優(yōu)點(diǎn)：有自身對(duì)照，減少受試數(shù)量缺點(diǎn)：周期長，依從性差適用于慢性病的穩(wěn)定期延滯效應(yīng)carry-over effect：需要洗脫期（5個(gè)半衰期）越來越不受歡迎，但適用于慢性病的姑息治療以及驗(yàn)證同一種藥物不同配方的生物等效性,對(duì)照,交叉設(shè)計(jì),配對(duì)交叉設(shè)計(jì)先按某些條件將2n個(gè)受試對(duì)象分配成n對(duì)，然后隨機(jī)地決定每對(duì)中一個(gè)受試者接受試驗(yàn)處理的順序，另一個(gè)接受相反的順序處理成組交叉設(shè)計(jì)先

15、將2n個(gè)受試對(duì)象完全隨機(jī)分成2組，然后隨機(jī)地決定每組接受試驗(yàn)處理的順序，另一組接受相反的順序處理,對(duì)照,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型,單因素兩水平單因素多水平重復(fù)測量配對(duì)設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)拉丁方設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)類型,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型,單因素設(shè)計(jì)無法考察交互作用的多因素設(shè)計(jì)可考察交互作用的多因素設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)類型,單因素設(shè)計(jì),單組設(shè)計(jì)成組設(shè)計(jì)單因素多水平設(shè)計(jì)：試驗(yàn)因素本身具有多水平，且獨(dú)立，eg.正常組，輕度組，重度組,設(shè)計(jì)類型,多

16、因素設(shè)計(jì),配對(duì)設(shè)計(jì)自身配對(duì)，同源配對(duì)，條件相近配對(duì)重復(fù)測量設(shè)計(jì)同一受試同一指標(biāo)的不同時(shí)間點(diǎn)or不同部位樣本，這些不同的測量值之間是不獨(dú)立的隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)選擇對(duì)觀測結(jié)果有重要影響的非試驗(yàn)因素做區(qū)組因素拉丁方設(shè)計(jì)有一個(gè)k水平的試驗(yàn)因素，又有兩個(gè)都具有k水平的區(qū)組因素，且交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義eg.某種藥物的4個(gè)劑量（4水平試驗(yàn)因素）4個(gè)醫(yī)院的患者按4種服藥順序（每個(gè)醫(yī)院一種順序），兩個(gè)區(qū)組因素：給藥次序和醫(yī)院都是4，為4

17、5;4拉丁方,設(shè)計(jì)類型,多因素設(shè)計(jì),嵌套設(shè)計(jì)or系統(tǒng)分組設(shè)計(jì)受試對(duì)象本身具有分組再分組的各種分組因素，最終試驗(yàn)條件是各因素各水平的全面組合，且各因素之間有主次之分；或各因素有主次之分，且按其隸屬關(guān)系可以分組eg.三地區(qū)不同年齡（兒童，成人）性別（男女）某種疾病的患病率。假設(shè)由專業(yè)知識(shí)得知：對(duì)該病的影響，地區(qū)作用最大，年齡次之，性別最弱,設(shè)計(jì)類型,多因素設(shè)計(jì)：裂區(qū)設(shè)計(jì),裂區(qū)設(shè)計(jì)or分割設(shè)計(jì)試驗(yàn)因素分階段進(jìn)入試驗(yàn)過程eg. 48只小

18、鼠按體重分為三個(gè)區(qū)組，每區(qū)組內(nèi)16只隨機(jī)分為4組，分別接受4種癌細(xì)胞注射。一周后，每組接受相同癌細(xì)胞注射的4只小鼠再分別接受4種藥物治療,設(shè)計(jì)類型,多因素設(shè)計(jì)：析因設(shè)計(jì),析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)因素格個(gè)數(shù)m≥2，且各因素在試驗(yàn)中同時(shí)實(shí)施，且處于基本相同的地位，各因素之間存在交互作用（一級(jí)交互：2因素之間；二級(jí)交互：三因素之間；etc.）eg.甲乙兩種鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)產(chǎn)婦分娩的鎮(zhèn)痛效果：甲藥兩個(gè)劑量，乙藥兩個(gè)劑量，共2×2=4種試驗(yàn)條件

19、如果將受試對(duì)象按某重要非試驗(yàn)因素分為隨機(jī)區(qū)組，則是含區(qū)組因素的析因分析eg.上個(gè)例子中，如果將產(chǎn)婦按第一胎還是第二胎分為兩個(gè)區(qū)組,設(shè)計(jì)類型,多因素設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì),正交設(shè)計(jì) Orthogonal experimental design按照一系列規(guī)格化的正交表來安排各試驗(yàn)因素的組合正交表根據(jù)嚴(yán)格的數(shù)學(xué)推導(dǎo)而編制特點(diǎn)：均衡分散、整齊可比大大減少試驗(yàn)次數(shù)eg. 化工產(chǎn)品生產(chǎn)中，三種反應(yīng)溫度，三組反應(yīng)時(shí)間，三種用量，找出最佳組合。如

20、用析因設(shè)計(jì)，需要3×3×3共27種分組，選擇L9(34)正交表試驗(yàn)次數(shù)為9次，大大減少試驗(yàn)次數(shù),設(shè)計(jì)類型,多因素設(shè)計(jì)：均勻設(shè)計(jì),均勻設(shè)計(jì) Uniform design基于數(shù)論理論推導(dǎo)設(shè)計(jì)出來的均勻表試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)均勻分散若用度量均勻性的函數(shù)來度量，均勻表所決定的試驗(yàn)方案比正交表有更好的均勻性如不考慮整齊可比，只考慮均勻性，可以用均勻分析大大減少試驗(yàn)次數(shù),設(shè)計(jì)類型,正交設(shè)計(jì)vs均勻設(shè)計(jì),正交設(shè)計(jì)具有正交性

21、，可以估計(jì)出因素的主效應(yīng)，有時(shí)也能估出它們的交互效應(yīng)。均勻設(shè)計(jì)是非正交設(shè)計(jì)，不可能估計(jì)出方差分析模型中的主效應(yīng)和交互效應(yīng)，但是可以估出回歸模型中因素的主效應(yīng)和交互效應(yīng)正交設(shè)計(jì)的試驗(yàn)次數(shù)至少是水平數(shù)的平方，試驗(yàn)次數(shù)隨水平增加有“跳躍性” ，因此只適用于水平數(shù)不多的試驗(yàn)。均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)次數(shù)隨水平增加有“連續(xù)性”，適合于多因素多水平試驗(yàn),設(shè)計(jì)類型,臨床試驗(yàn)的比較類型,差異性檢驗(yàn)非劣效性檢驗(yàn)等效性檢驗(yàn)優(yōu)效性檢驗(yàn),比較類型,差異性檢驗(yàn)

22、,不設(shè)定臨床意義的界值雙側(cè)差異性：：總體平均數(shù)相等H0: μT-μC = 0H1: μT-μC ≠ 0α = 0.05左單側(cè)差異性：試驗(yàn)組的總體平均數(shù)小于對(duì)照組H0: μT-μC ≥ 0H1: μT-μC 0α = 0.05,比較類型,差異性檢驗(yàn),雙側(cè)差異性檢驗(yàn)當(dāng)預(yù)試驗(yàn)表明試驗(yàn)藥與對(duì)照藥效果相近，兩者療效的差值是正是負(fù)尚不能確定，要比較差值與0之間的差別是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)左單側(cè)當(dāng)預(yù)試驗(yàn)表明試驗(yàn)藥總是比對(duì)照藥差一些

23、，但差值并非足夠大，要比較差值是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)右單側(cè)當(dāng)預(yù)試驗(yàn)表明試驗(yàn)藥總是比對(duì)照藥好一些，但差值并非足夠大，要比較差值是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí),比較類型,非劣效性檢驗(yàn),非劣效性檢驗(yàn)需要設(shè)定有臨床意義的界值ΔL (負(fù)數(shù))H0: μT-μC ≤ ΔL H1: μT-μC > ΔL α = 0.05若預(yù)試驗(yàn)表明，試驗(yàn)藥的效果比對(duì)照藥差一些，但差量并非足夠大，要比較差值有沒有達(dá)到具有臨床實(shí)際意義時(shí),比較類型,優(yōu)效性檢驗(yàn),優(yōu)效

24、性檢驗(yàn)需要設(shè)定界值ΔUH0: μT-μC ≤ ΔU H1: μT-μC > ΔU α = 0.05若預(yù)試驗(yàn)表明，試驗(yàn)藥的效果比對(duì)照藥好，且差量足夠大，要比較差值有沒有達(dá)到具有臨床實(shí)際意義時(shí),比較類型,等效性檢驗(yàn),等效性檢驗(yàn)需要設(shè)定有臨床意義的等效性界值 (ΔL , ΔU)非劣效&&非優(yōu)效H0: μT-μC ≤ ΔL , H1: μT-μC > ΔL , α = 0.05H0: μT-μC

25、 ≥ ΔU , H1: μT-μC < ΔU , α = 0.05若預(yù)試驗(yàn)表明，試驗(yàn)藥的效果不會(huì)比對(duì)照藥好很多，也不會(huì)差很多，且差量并非足夠大，要比較差值有沒有達(dá)到具有臨床實(shí)際意義時(shí),比較類型,多中心試驗(yàn) Multi-center trial,各中心同時(shí)開始，同時(shí)結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)化要求高，各中心就試驗(yàn)方案達(dá)成一致意見比較困難在我國，新藥的臨床試驗(yàn)要有三個(gè)以上的中心多中心要有一位負(fù)責(zé)的PI數(shù)據(jù)集中管理分析，總結(jié)報(bào)告集中寫,臨床

26、試驗(yàn)的過程,篩選期 Filtration period：根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)選擇受試準(zhǔn)備期 Run-in period：使病人癥狀和理化指標(biāo)達(dá)到基線 洗脫期：停藥，不給予治療或安慰劑治療根據(jù)不同藥物的半衰期確定洗脫期長度基線期 Baseline period獲得各項(xiàng)重要指標(biāo)的測定值基線指標(biāo)測定后立即開始試驗(yàn)，否則要重新測定藥物治療期 Treatment period選擇終點(diǎn)(endpoint)：評(píng)價(jià)安全性的試驗(yàn)：出現(xiàn)AE

27、or SAE評(píng)價(jià)療效的試驗(yàn)：相藥理、化驗(yàn)或臨床指標(biāo),給藥方案：劑量，間隔，持續(xù)時(shí)間,劑量：mg/kg（不使用mg/人）固定劑量：IV期可變劑量：先測定最大耐受劑量(MTD)，選擇該劑量或稍低的劑量，觀測到藥效時(shí)逐漸降低劑量，找到最佳劑量。腎功能不全時(shí)采用肌酐清除率表示劑量還應(yīng)制定沖擊劑量和維持劑量給藥間隔：要明確寫幾小時(shí)一次，不能寫每天幾次,劑量-反應(yīng)關(guān)系 dose-reaction relationship,Parall

28、el group設(shè)計(jì)幾個(gè)隨機(jī)平行的固定劑量組，無個(gè)體資料此處劑量指最終劑量或維持劑量：可直接進(jìn)入該劑量，也可按計(jì)劃逐步調(diào)整至該劑量Crossover采用不同劑量進(jìn)行隨機(jī)多次的交叉試驗(yàn)，可獲得個(gè)體的劑量-反應(yīng)曲線僅適用于藥效產(chǎn)生迅速&&停藥后迅速恢復(fù)至基線水平的藥品強(qiáng)制滴定 Forced titration每個(gè)受試都接受一組逐漸增加的劑量：劑量順序預(yù)先指定，而非隨機(jī)隨意滴定 Optional titrati

29、on按照方案中固定的劑量設(shè)定規(guī)則進(jìn)行滴定僅適用于藥效產(chǎn)生迅速&&停藥后迅速恢復(fù)至基線水平的藥品必須設(shè)同期安慰劑對(duì)照,依從性 Compliance/Obedience,是指受試者或研究者對(duì)CTP的遵循程度研究者的依從性嚴(yán)格執(zhí)行CTP，SOPs，GCP的程度提高方法：加強(qiáng)培訓(xùn)QC，QA受試者的依從性：用藥情況，隨訪住院病人，較重病人，老年病人依從性好,受試者的依從性,監(jiān)測受試者依從性：直接監(jiān)測在研究

30、者直接觀察下用藥采用生物學(xué)標(biāo)志，etc.間接監(jiān)測定期詢問用藥計(jì)數(shù)受試者的藥品消耗量，etc.提高受試者依從性：向受試者解釋清楚試驗(yàn)的詳細(xì)情況詳細(xì)解釋用藥方法及時(shí)聯(lián)系藥品包裝，每次服藥后記錄時(shí)間，etc.,不良事件 AE,任何無益或非預(yù)期的，無論是否與用藥有關(guān)如果經(jīng)分析與藥品有關(guān)，稱為藥品不良反應(yīng)(Adverse drug reaction, ADR)已上市藥物：正常劑量下的~新藥或藥品的新用法：任何劑量下~相關(guān)

31、性評(píng)價(jià)：肯定，很可能，可能，不太可能，不可能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Naranjo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),預(yù)期不良事件(Expected adverse event, EAE)指在前期的試驗(yàn)中已報(bào)告且通常已在研究者手冊中描述了的AE非預(yù)期不良事件(Unexpected, UAE)沒報(bào)告過，或已報(bào)告過但發(fā)生的更頻繁更嚴(yán)重AE的處理如需藥物治療，要嚴(yán)格記錄如果需要使用方案中排除的藥品進(jìn)行治療，則受試者必須退組，并在病例報(bào)告表中記錄原因,嚴(yán)重不良事件

32、SAE,包括：導(dǎo)致死亡危及生命：指會(huì)很快導(dǎo)致病人死亡，不包括如果SAE繼續(xù)發(fā)展會(huì)導(dǎo)致病人死亡需住院治療或延長住院時(shí)間嚴(yán)重或持續(xù)的傷殘或功能不全先天缺陷（發(fā)生腫瘤，妊娠，超量用藥）記錄，規(guī)定時(shí)間內(nèi)報(bào)告嚴(yán)重程度severity是指事件本身發(fā)生的程度，eg.不舒服，非常不舒服和嚴(yán)重性seriousness是兩個(gè)概念,CTP,要便于研究者閱讀和掌握標(biāo)題清晰短的段落提供方案提要流程圖如果試驗(yàn)開始后需要增補(bǔ)或修訂：I

33、nvestigator和sponsor協(xié)商一致后修改向IEC申請(qǐng)將修改記錄在案,病例報(bào)告表 Case report form, CRF,越清晰明確越好，填寫容易省時(shí)制定詳細(xì)的填寫說明流程圖文字表述準(zhǔn)確，可用不同字體突出強(qiáng)調(diào)格式簡潔只列出方案規(guī)定必須填寫的項(xiàng)目盡量采用問答或選擇形式，少用注釋性語言避免不必要或重復(fù)的資料：eg.既填寫年齡，又填寫出生日期標(biāo)清所有計(jì)量單位數(shù)據(jù)記錄的精確度必須說明：小數(shù)點(diǎn)后幾位，分?jǐn)?shù)每一