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1、滔羅特? Taurolite ?,——?;切苋パ跄懰?,肝 膽 疾 病 一線 藥 物,新一代利膽溶石藥物,8008865892,四川恒泰醫(yī)藥有限公司,意大利貝斯迪大藥廠,專(zhuān)利產(chǎn)品全球獨(dú)家,意大利貝斯迪大藥廠,成立于1910年,其產(chǎn)品行銷(xiāo)歐洲、亞洲、南美洲和非洲。 滔羅特,作為意大利貝斯迪大藥廠的專(zhuān)利產(chǎn)品,1991年獲準(zhǔn)生產(chǎn),1993獲美國(guó)專(zhuān)利。國(guó)外用于臨床十余年,療效顯著,無(wú)明顯副作用。2007年
2、在中國(guó)上市。,配方,每粒膠囊含?;切苋パ跄懰幔?TUDCA )250mg,分子式:C26H45NO6S·2H2O牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)是一種天然的親水性膽汁酸,是由熊去氧膽酸(UDCA)和牛磺酸(Taurine) 結(jié)合的產(chǎn)物TUDCA是UDCA在膽汁中的生理活性形式,具有溶解膽固醇和保護(hù)肝細(xì)胞等多種生理功能,?;切苋パ跄懰幔═UDCA)溶解膽固醇結(jié)石的藥理作用1. 增加膽汁酸的分泌總量;改變了膽汁親
3、水親油組成比例,增加了親水性膽汁酸,從而降低了膽汁的疏水性。2. 抑制膽固醇的合成,使內(nèi)源性的膽固醇減少;降低腸道膽固醇的吸收,使外源性的膽固醇減少;通過(guò)雙通道從而降低了膽汁中膽固醇的量。,,兩大機(jī)理,四大作用,破解三大難題,,,膽固醇結(jié)石形成機(jī)制,膽固醇結(jié)晶,,,可溶,不可溶,膽汁膽固醇絕對(duì)或相對(duì)過(guò)飽和,膽固醇分泌過(guò)多,疏水性膽酸帶來(lái)外源性膽固醇,疏水性的DCA降低膽汁酸的膽固醇溶解能力,破解三大難題,TUDCA,抑制
4、合成,降低疏水性減少增加分泌,降低疏水性減少吸收,增加親水性膽汁酸,疏水性膽酸,膽囊分泌成核蛋白,成核蛋白濃度(粘蛋白、IgG等),TUDCA,替代疏水性膽酸,成核抗成核體系失衡,刺激膽囊,研究認(rèn)為:膽汁酸疏水性增加利于成核 膽汁酸親水性增加延緩成核,破解三大難題,膽囊收縮運(yùn)動(dòng)功能障礙,膽囊收縮,疏水性膽酸,TUDCA,替代疏水性膽酸,抑制,與濃度成正比,極高濃度TUDCA,僅輕度抑制膽囊收縮,破解三大難題,,,T
5、UDCA溶石機(jī)制,膽固醇結(jié)晶,,,可溶,不可溶,TUDCA,主要適應(yīng)癥,溶解膽固醇結(jié)石在膽囊或膽管存在1個(gè)或多個(gè)X-射線可見(jiàn)的直徑小于2cm的膽固醇結(jié)石拒絕手術(shù)治療或不適合手術(shù)治療十二指腸插管膽汁檢查證實(shí)膽固醇過(guò)飽和,適宜患者人群(膽石癥),患有膽固醇結(jié)石,但不愿手術(shù)或不能耐受手術(shù)的。在體檢中,發(fā)現(xiàn)的膽固醇結(jié)石,但無(wú)其他臨床表現(xiàn)的(無(wú)癥狀結(jié)石)。患有膽固醇結(jié)石,癥狀輕,非手術(shù)治療有效,易緩解,不頻繁發(fā)作。在體外碎石前
6、后服用,提高碎石效果。手術(shù)后,或碎石、排石治療后的患者,用于預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)。,,與其他口服膽汁酸的對(duì)比鵝去氧膽酸(CDCA)熊去氧膽酸(UDCA)?;切苋パ跄懰幔═UDCA),鵝去氧膽酸(CDCA)疏水性的初級(jí)膽汁酸,對(duì)膽固醇型膽結(jié)石有很好的溶解作用。CDCA在臨床上應(yīng)用的不良反應(yīng)主要使ALT增高、腹瀉和肝毒性。作為第一代口服膽汁酸,由于安全性不佳,在臨床上已基本淘汰。,,在腸肝循環(huán)中的主要存在形式:牛磺鵝去氧膽酸
7、(GCDCA)甘氨酸鵝去氧膽酸(TCDCA),均為疏水性膽酸,不能改善膽汁的毒性,產(chǎn)生石膽酸(疏水)—肝毒性大,肝臟利用率低:小于62%,熊去氧膽酸(UDCA)親水性的第三級(jí)膽汁酸,可溶解膽固醇型結(jié)石,但溶石率有限。臨床應(yīng)用中,安全性較好,副作用較少。作為第二代口服膽汁酸,已被臨床廣泛接受。,,在腸肝循環(huán)中的主要存在形式:甘氨熊去氧膽酸>90%(GUDCA)牛磺熊去氧膽酸(TUDCA),使脫氧膽酸(疏水
8、)形成增加使石膽酸(疏水)濃度增加,肝臟利用率低:小于70%,親水性:GUDCA<TUDCA,加速結(jié)石鈣化,導(dǎo)致溶石無(wú)效,?;切苋パ跄懰幔═UDCA)為熊去氧膽酸與牛磺酸的共軛體,其親水性較UDCA更強(qiáng)。作為最新的第三代口服膽汁酸,較UDCA溶石速度更快,全部溶解率提高,安全性更好。,,在腸肝循環(huán)中的主要存在形式:甘氨熊去氧膽酸(GUDCA)?;切苋パ跄懰?>95%(TUDCA),親水性:GUDCA&l
9、t;TUDCA,使脫氧膽酸(疏水)濃度不變使石膽酸(疏水)濃度不變,肝臟利用率高:>95%,無(wú)結(jié)石鈣化風(fēng)險(xiǎn),熊膽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變革,衛(wèi)生部1989年6月1日起頒布執(zhí)行的熊膽粉試行標(biāo)準(zhǔn),規(guī)定規(guī)定熊去氧膽酸(UDCA)和鵝去氧膽酸(CDCA)的總量不得少于30%。 1996年衛(wèi)生部頒布執(zhí)行的熊膽粉正式標(biāo)準(zhǔn),在試行標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)行修改為含?;切苋パ跄懰幔═UDCA)不得少于23%。,熊膽粉[S].衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn).第一冊(cè)(9
10、6)衛(wèi)藥標(biāo)字Z213號(hào),三代膽酸的比較,,溶石機(jī)理和途徑的比較,結(jié)論:TUDCA溶石途徑最多,作用最強(qiáng),口服給予7mg/kg/天TUDCA, 7.5mg/kg/天UDCA,膽汁膽固醇的分泌量對(duì)比。,抑制膽固醇合成——臨床研究,結(jié)論:TUDCA能明顯減少膽汁膽固醇的分泌,口服給予20mg/kg/天TUDCA, 15mg/kg/天UDCA,腸道內(nèi)膽固醇的吸收量對(duì)比。,抑制膽固醇吸收——臨床研究,結(jié)論:TUDCA能明顯減少腸道內(nèi)膽固醇吸收,m
11、g/h,藥代動(dòng)力學(xué)比較,結(jié)論:TUDCA生物利用度更高,起效更迅速,,TUDCA通過(guò)與牛磺酸結(jié)合,比UDCA更快地被轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌入肝臟和膽汁中。,TUDCA作用更快,,安全性的比較,結(jié)論:TUDCA安全性明顯優(yōu)于前兩代膽酸,TUDCA親水性更強(qiáng),TUDCA由于與牛磺酸的結(jié)合,它比UDCA和它的代謝物甘氨熊去氧膽酸的親水性高,毒性低。,,TUDCA更安全,,TUDCA更安全,TUDCA濃度增高對(duì)紅細(xì)胞溶血率更低,,TUDCA更安全,TUDC
12、A對(duì)胃粘膜無(wú)損傷,,膽石癥療效的比較,結(jié)論:TUDCA療效明顯優(yōu)于前兩代膽酸,特別是全溶率大幅度提高,療程縮短。,應(yīng)用TUDCA與UDCA治療1cm以下膽固醇結(jié)石的雙盲對(duì)比試驗(yàn)(93例),膽固醇結(jié)石溶解 臨床研究,結(jié)論:TUDCA總有效率為70%,UDCA為54%,%,應(yīng)用TUDCA與UDCA治療1cm以下膽固醇結(jié)石的雙盲對(duì)比試驗(yàn)(93例),結(jié)論:TUDCA不會(huì)導(dǎo)致膽固醇結(jié)石鈣化環(huán),%,,售價(jià)及經(jīng)濟(jì)性比較,TUDCA與UDCA經(jīng)濟(jì)
13、性比較零售價(jià):約310~330元20粒/盒日處方價(jià):31~49.5元成人:口服,500-750mg/天。(2~3粒),,結(jié)果表明:,1.TUDCA溶石途徑最多,作用最強(qiáng)。,2.TUDCA生物利用度更高,起效更迅速。,3.TUDCA安全性明顯優(yōu)于前兩代膽酸。,4.TUDCA療效明顯優(yōu)于前兩代膽酸,特別是全溶率大幅度提高,療程縮短。,滔羅特的處方資料,通用名: ?;切苋パ跄懰崮z囊商品名: 滔羅特英文名: Taurolite
14、規(guī)格: 250mg/粒 20粒/盒,滔羅特的使用方法,滔羅特的注意事項(xiàng),禁忌癥:對(duì)藥物成分過(guò)敏者禁用消化性潰瘍活動(dòng)期禁用懷孕婦女禁用注意事項(xiàng):頻繁發(fā)作膽絞痛,膽道感染,影響膽汁酸腸肝循環(huán)的疾病患者慎用避免與抑制小腸吸收膽汁酸及增加腸道膽固醇清除率的藥物合用不良反應(yīng):本品推薦劑量范圍內(nèi)有良好耐受性,無(wú)明顯不良反應(yīng),滔羅特(TUDCA)——第三代口服膽汁酸代表著分泌到膽汁中的UDCA的生理活性形式
15、機(jī)理更先進(jìn)、更安全、生物利用度更高、作用更快、療效更好、更加經(jīng)濟(jì)是替代UDCA的最佳溶石治療藥物!,,滔羅特——保肝篇,,保護(hù)肝細(xì)胞,改善肝功能,降低膽汁酸毒性增加膽汁酸的親水性轉(zhuǎn)化,降低其毒性抑制肝腸循環(huán)中疏水性的膽汁酸,減少其分泌和重吸收,降低血清膽紅素增加膽管上皮的膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,降低膽紅素,TUDCA增加,,保護(hù)肝細(xì)胞,改善肝功能,,保護(hù)肝細(xì)胞,改善肝功能,抗細(xì)胞凋亡?;切苋パ跄懰幔═UDCA)調(diào)節(jié)線粒體途
16、徑鹽皮質(zhì)激素受體(MR)糖皮質(zhì)激素受體(GR)從而阻斷細(xì)胞凋亡,,TUDCA,,Toxicol Pathol. 2007;35(4):495-516,保護(hù)肝細(xì)胞,改善肝功能,保護(hù)肝細(xì)胞膜,降低肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致的肝酶升高調(diào)節(jié)細(xì)胞膜磷脂組成,從細(xì)胞表面穩(wěn)定細(xì)胞膜競(jìng)爭(zhēng)疏水性膽汁酸受體,防止疏水性膽汁酸引起的細(xì)胞損傷保護(hù)線粒體膜阻斷caspase-9的活性 穩(wěn)定線粒體外膜的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) 通過(guò)對(duì)細(xì)胞信號(hào)途徑p38MAPK
17、、ERK1/2MAPK、和PI3K的抑制進(jìn)行,保護(hù)肝細(xì)胞,改善肝功能,抗肝細(xì)胞纖維化明顯降低血清透明質(zhì)酸(HA),層粘連蛋白(LN),降低肝羥脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前膠原含量抑制TGF-β1 及TNF-α 的表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞再生和肝臟的組織形態(tài)學(xué)改變TUDCA是Ca2+增效劑,可刺激肝細(xì)胞Ca2+內(nèi)流TUDCA能介導(dǎo)α-PKC由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜易位,從而使蛋白激酶C (PKC)激活TUDCA還能使細(xì)胞內(nèi)PKC激活物二酸基甘油的聚集增加
18、,進(jìn)一步激活所有易位至細(xì)胞膜的PKC,促進(jìn)正常細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程。,抗炎,免疫調(diào)節(jié),抑制HLA的異常表達(dá)抑制T淋巴細(xì)胞生成IL-2、IL-4,從而抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的溶解作用抑制IL-1,IL-6,從而抑制B淋巴細(xì)胞增殖,減少抗體產(chǎn)生減少肝內(nèi)淋巴細(xì)胞分泌免疫蛋白,降低膽管上皮的免疫應(yīng)答,提高Kupffer細(xì)胞的免疫應(yīng)答抑制主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類(lèi)分子表達(dá),滔羅特降低胰島素抵抗機(jī)理:,胰島素抵抗(Insul
19、in Resistance,IR):是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性下降,即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激:是指由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細(xì)胞器病理狀態(tài)。胰島素抵抗是導(dǎo)致非酒精性脂肪肝, II型糖尿病等代謝性疾病的主要病因。研究表明TUDCA可以提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抗應(yīng)激能力,降低胰島素抵抗,使實(shí)驗(yàn)小鼠高血糖正?;?,恢復(fù)胰島素敏感性,治療脂肪性肝臟疾病以及使胰島素在肝臟、肌肉和脂
20、肪組織中活性的增強(qiáng)。,Mol Med. 2008 Mar–Apr; 14(3-4): 222–231,滔羅特的臨床應(yīng)用,慢性膽汁淤積性肝病原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化(PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)自身免疫性肝病慢性病毒性肝炎非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)酒精性肝?。ˋLD)藥物性肝損傷肝移植術(shù)后,TUDCAⅢ期臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)人數(shù):112例時(shí)間:6個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)TUDCA對(duì)膽固醇結(jié)石的溶石效果和安全性。實(shí)驗(yàn)
21、方法:隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究,患者(膽 固醇結(jié)石直徑<20mm)口服TUDCA或安慰劑750mg/ 天,4個(gè)月揭盲,對(duì)照組(50例)終止試驗(yàn),試驗(yàn)組 (62例)繼續(xù)服藥2個(gè)月。結(jié)論:TUDCA為治療膽囊膽固醇結(jié)石安全有效的藥物。,滔羅特溶解膽固醇結(jié)石——臨床試驗(yàn),—— 傅賢波、邱德凱等 中國(guó)微
22、創(chuàng)外科雜志 2007,12(7):1159~1163,滔羅特應(yīng)用于膽汁淤積性肝硬化,,實(shí)驗(yàn)人數(shù):24名時(shí)間:6個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模篢UDCA對(duì)PBC患者新陳代謝的作用實(shí)驗(yàn)方法:分成3組,每日服用TUDCA500mg,1000mg,1500mg,連續(xù)使用6個(gè)月結(jié)論:TUDCA可以有效降低疏水性膽汁酸的分泌。TUDCA不會(huì)導(dǎo)致石膽酸的增加,Accepted for publication 7 September 1995,滔羅特應(yīng)用于膽
23、汁淤積性肝硬化,實(shí)驗(yàn)人數(shù):24名時(shí)間:2個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模罕容^使用TUDCA和UDCA治療PBC患者的吸收,代謝和臨床反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方法:分成2組,服用TUDCA或UDCA750mg/天結(jié)論:服用TUDCA可以使膽汁中熊去氧膽酸總量的富集達(dá)到23%,而服用UDCA可以使該總量達(dá)到8%。,滔羅特應(yīng)用于膽汁淤積性肝硬化,給予TUDCA后十二指腸膽汁中總UDCA的相對(duì)百分比顯著高于給予UDCA(p<0.05),滔羅特治療慢性病毒性肝炎,
24、病毒性肝炎分型:甲型,乙型,丙型,戊型,己型,TTV(庚型)病毒性肝炎分類(lèi):急性肝炎,慢性肝炎,重癥肝炎病毒性肝炎的治療:對(duì)癥支持,保肝,退黃,抗病毒,抗纖維化,實(shí)驗(yàn)人數(shù):134名時(shí)間:3個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模篢UDCA對(duì)丙型肝炎患者血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平的影響實(shí)驗(yàn)方法:患者口服TUDCA 500mg/天,連續(xù)3個(gè)月,檢測(cè)AST,ALT,GGT結(jié)論:TUDCA可以有效降低丙型肝炎患者轉(zhuǎn)氨酶和GGT,在第1個(gè)月作用最為明顯,
25、降低率超過(guò)30%。,Advances in therapy volume11 No.5,滔羅特應(yīng)用于慢性病毒性肝炎(1),滔羅特應(yīng)用于慢性病毒性肝炎(2),實(shí)驗(yàn)?zāi)康模篢UDCA做為干擾素α輔助用藥對(duì)慢性肝炎患者的作用。第一項(xiàng):120例慢性丙型肝炎患者分2組,分別給予干擾素α (3megaUnits t.i.w.) ,或干擾素α+TUDCA(10mg/kg/日)。結(jié)論:聯(lián)合使用TUDCA具有“干擾素節(jié)省效果”。第二項(xiàng):40例
26、患者隨機(jī)分組,接受TUDCA 2個(gè)月,接著聯(lián)合使用TUDCA和干擾素(6 megaUnits t.i.w.)6個(gè)月;或者接受干擾素 2個(gè)月,接著聯(lián)合使用TUDCA和干擾素6個(gè)月。結(jié)論:先使用干擾素,接著聯(lián)合使用TUDCA和干擾素要優(yōu)于相反的次序組合。,滔羅特應(yīng)用于慢性病毒性肝炎(3),實(shí)驗(yàn)方法:包括12個(gè)中心的162例慢性活動(dòng)性肝炎患者,其中134例HCV感染者,28例HBV感染者(HBsAg均為陽(yáng)性)。所有患者ALT的基礎(chǔ)水平至少
27、高于正常值2倍。患者接受TUDCA 500mg/日,持續(xù)3個(gè)月,每月隨訪。結(jié)論:在HCV和HBV感染的患者中均發(fā)現(xiàn)了TUDCA引起的顯著的血清肝酶水平的改善(平均下降30%)。還觀察到血清膽紅素的下降?;颊哐迥懝檀己透视腿ニ降南陆?,以及HDL-膽固醇水平的輕微增加。,Angelico et al. 52; R38,滔羅特應(yīng)用于慢性活動(dòng)性肝炎引起的消化不良,53名慢性活動(dòng)性肝炎患者分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組,實(shí)驗(yàn)組加用TUDCA500m
28、g/天,治療3個(gè)月后消化不良癥狀明顯緩解。尤其對(duì)于腹痛和惡心作用明顯。,EP = 心口痛;AP = 右上腹痛;NA = 惡心;DD = 消化困難;PB = 飯后胃氣脹,TUDCA組,對(duì)照組,滔羅特治療藥物性肝損傷,藥物導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷:損傷肝細(xì)胞膜導(dǎo)致肝細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的破壞損傷線粒體導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和纖維化的發(fā)生導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積的產(chǎn)生,藥物性肝損傷的發(fā)病率:,滔羅特應(yīng)用于酒精或藥物誘導(dǎo)的肝損傷,實(shí)驗(yàn)?zāi)康?研究TUDCA對(duì)于乙醇誘導(dǎo)
29、的肝損傷的影響實(shí)驗(yàn)方法:在乙醇處理的人肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞株HepG2的培養(yǎng)液中使用TUDCA,肝臟AST(天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)和GDH(谷氨酸脫氫酶)的下降顯著大于使用UDCA(p<0.05),結(jié)論:低劑量的TUDCA可以保護(hù)肝細(xì)胞(Hep G2)免受乙醇誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性影響。,TUDCA作為肝移植受體的輔助治療藥物,實(shí)驗(yàn)方法:對(duì)于肝移植術(shù)后患者,以250mg b.i.d的劑量口服TUDCA是安全的。結(jié)論:能夠降低移植患者AST和
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