兒科學(xué)遺傳代謝性疾病ppt課件

1、,,,病史摘要,9歲5個(gè)月女孩，因矮小，發(fā)育遲緩伴智力落后9+年就診。入院前9+年（生后1個(gè)月左右），患兒開(kāi)始出現(xiàn)反應(yīng)低下，安靜少動(dòng)，吃奶量少，腹脹，便秘及黃疸。經(jīng)2個(gè)月的治療黃疸消退。但其身高、生長(zhǎng)發(fā)育及智力仍然明顯落后于同年齡、同性別兒童，3~4天解大便1次，前囟5+歲閉合。來(lái)診時(shí)僅能說(shuō)單個(gè)名詞，步態(tài)不穩(wěn)，常跌倒。 查體：T 36.1℃，P 65次/分，R 23次/分，BP 90/65mmHg,

2、W17Kg,頭圍52cm，身長(zhǎng)92.5cm，坐高56cm。發(fā)育營(yíng)養(yǎng)差，神清，反應(yīng)低下，面色蒼黃，全身皮膚粗糙，頭大，頸短，顏面腫，舌大，鼻梁低，頸部未觸及甲狀腺組織，心音低鈍，心尖區(qū)及心底部可聞及SM Ⅱ雜音。腹部膨隆、軟，肝臟肋下3cm，劍突下3cm，質(zhì)軟緣銳，脾臟肋下未捫及，腸鳴音1~2次/分。四肢短，肢端微涼，未見(jiàn)X形或O形腿。 實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC4.6×109 /L，N 40%，L

3、56%，RBC 3.00×1012 /L，Hb 93g/L， PLT 131×109 /L；骨齡相當(dāng)于新生兒年齡；心臟彩色超聲檢查示三尖瓣反流（輕）。,,臨床問(wèn)題,那些疾病可能導(dǎo)致兒童體格生長(zhǎng)和智力發(fā)育的落后？還需要對(duì)該患兒進(jìn)行那些方面的病史補(bǔ)充和輔助檢查？鑒別診斷問(wèn)題？如何早期預(yù)防該類(lèi)患者的智力損害？,,,染色體病和基因病,,兒科學(xué),PEDIATRICS,醫(yī)學(xué)全在線(www.med126.com ),,目錄

4、,基本概念染色體病染色體病的代表基因病基因病的代表,,遺傳物質(zhì)的組成,DNA（兩條多核苷酸鏈）　基因　　密碼子　　　　 染色體　 組蛋白（DNA構(gòu)型的核心顆粒） （46條）　　　 非組蛋白（DNA和RNA聚合酶、轉(zhuǎn)錄酶等）,,,,,,遺傳物質(zhì)包括染色體和基因(DNA)。染色體：細(xì)胞遺傳物質(zhì)（基因）的載體?；颍喝旧w上具有表達(dá)和產(chǎn)生一定功能產(chǎn)物的核酸序列。,,遺傳物質(zhì)改變的結(jié)

5、局,人體遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變所致的疾病稱(chēng)為遺傳性疾病，簡(jiǎn)稱(chēng)遺傳病。,,目錄,基本概念染色體病染色體病的代表基因病基因病的代表,,染色體結(jié)構(gòu)的改變,先天性染色體數(shù)目或／和結(jié)構(gòu)畸變而形成的疾病，稱(chēng)染色體病。臨床特點(diǎn)：多發(fā)畸形、智力低下、生長(zhǎng)遲緩和多系統(tǒng)功能障礙。,,,,,染色體核型分析,核型分析：將一個(gè)細(xì)胞的全部染色體按標(biāo)準(zhǔn)配對(duì)排列進(jìn)行分析診斷指征：1.懷疑有染色體病者；2.多發(fā)性先天畸形；3.明顯智力低下或生長(zhǎng)障礙；

6、4.性發(fā)育異常者5.有染色體畸變家族史；6.孕母年齡過(guò)大、不孕或多次自然流產(chǎn)。,,目錄,基本概念染色體病染色體病的代表------ 21-三體綜合征基因病基因病的代表,,一、核型表現(xiàn)與遺傳分析,21號(hào)染色體呈三體性，是由于生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)／受精卵在有絲分裂時(shí)21號(hào)染色體發(fā)生不分裂，導(dǎo)致胚胎體細(xì)胞內(nèi)存在一條額外的21號(hào)染色體。,,核型表現(xiàn)Ⅰ--標(biāo)準(zhǔn)型95%,,47,XY,+21,,核型表現(xiàn)Ⅱ---易位型2.5-5%,D/G

7、易位：大部分為46,XY(XX),-14,+t(14q21q) , 親代為平衡易位攜帶者：45,XY(XX),-14,-21,+t(14q21q) G/G易位:21號(hào)染色體形成等臂染色體，核型為46XY(XX),-21,+t(21q21q),少數(shù)為21號(hào)與22號(hào)染色體的易位。,,45, XX,-14,-21,+t(14q21q),,D/G易位形成,,46, XX,-14,+t(14q21q),,,46XY(XX),-21,+t(21q

8、21q),,,,46XY,-22,+t(21q22q),,,核型表現(xiàn)Ⅲ---嵌合體型2-4%,受精卵早期分裂（卵裂）過(guò)程中發(fā)生21號(hào)染色體不分離，體內(nèi)形成兩種細(xì)胞系?！　?6XY(XX)/47XY(XX),+21。,,二、臨床表現(xiàn),,,眼距=兩眼內(nèi)眥距 /外眥距 ×100 ＞38為眼距過(guò)寬,,,MR,Under age 18,IQ<M-2SD. After age 18,intelligence

9、diminution is called dementia.,,,,atd角,,三、診斷與鑒別診斷,診斷：根據(jù)臨床表現(xiàn)＋核型分析鑒別診斷： 先天性甲低――顏面黏液性水腫、皮膚粗糙、毛發(fā)干枯、喂養(yǎng)困難、便秘腹脹，TSH　、T4,,,,目錄,基本概念染色體病染色體病的代表基因病基因病的代表,,編碼酶、受體、載體和膜泵的基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的疾病，稱(chēng)基因病，大多為單基因?。ˋR）。,神經(jīng)系統(tǒng)受累消化系統(tǒng)癥狀

10、代謝紊亂皮膚毛發(fā)色素改變尿特殊氣味,主要表現(xiàn),,目錄,基本概念染色體病染色體病的代表基因病基因病的代表------苯丙酮尿癥,,烏苷三磷酸 ↓ GTP-CH 三磷酸二氫新蝶吟 ↓ 6-PTS 6-丙酮酰四氫蝶吟 苯丙酮酸

11、 腎上腺素 ↓　　　　　　　　 ↑ 　　　　　　　　　　　　輔酶1 四氫生物蝶吟（BH4） 苯丙氨酸 多巴胺→ 去甲腎上腺素素 PH↓

12、 ↑還原輔酶1 酪氨酸　→ 多巴 → 多巴醌 DHPR → ↓ 螺式二氫蝶啶 對(duì)羥

13、苯丙酮酸 吲哚醌 ↓ ↓ 尿黑酸

14、 黑色素 乙酰乙酸→脂代謝 延胡索酸→糖代謝,,,,,

15、,,一、苯丙氨酸相關(guān)代謝途徑,甲狀腺素,,二、苯丙酮尿癥的發(fā)病機(jī)理,典型（99%）：肝細(xì)胞缺乏苯丙氨酸-4-羥化酶（phenylalanine hydroxylase，PH）非典型（1%）：四氫葉酸缺乏型（BH4） 合成酶缺乏：鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（ 6- PTS） 再生酶缺乏：二氫生物蝶還原酶（DHPR）,,三、臨床表現(xiàn),3-6M出現(xiàn)癥狀，1歲時(shí)明顯。神經(jīng)系統(tǒng)：行為

16、異常（激惹或淡漠）、驚厥、智力落后。外貌：皮膚、毛發(fā)、虹膜色澤變淡---金發(fā)碧眼，濕疹。氣味：尿、汗鼠尿臭。,,四、診斷方法,新生兒：喂奶3日后Guthrie細(xì)菌生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)。半定量法， 如苯丙氨酸>0.24mmol/L時(shí)應(yīng)定量。篩查　　　　　較大嬰兒：化學(xué)顯色（尿三氯化鐵試驗(yàn)、二硝基苯肼試驗(yàn)）　　血漿氨基酸分析／尿有機(jī)酸分析尿蝶呤分析：

17、根據(jù)代謝圖，比較蝶呤總排出量、新蝶呤與生物蝶　　　　　　　　　　　　呤的比值，可區(qū)別三種非典型PKU 。酶學(xué)診斷：外周血適于非經(jīng)典型DNA分析：12q22-24.1 PH基因突變分析,,,經(jīng)典PKU診斷標(biāo)準(zhǔn)血Phenylalanine（F）>20mg/dl；尿苯丙酮酸↑；四氫生物蝶啶濃度正常。,,五、治療,A. 主要為飲食療法，愈早愈好B. 低苯丙氨酸飲食：適應(yīng)征－典型PKU血苯丙氨酸持續(xù)高于1.2mmol/L者,30

18、-50mg/kg.d 苯丙氨酸→血濃2-10mg/dl直至青春期。嬰兒：特制奶粉（華夏1號(hào)、2號(hào)奶粉、美贊臣）幼兒：淀粉、蔬菜、水果等低蛋白飲食C. BH4、5-羥色胺、L-DOPA：配合飲食療法治療非典型PKU。,,六、預(yù)防,避免近親結(jié)婚有家族史者應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷（孕婦DNA分析／羊水蝶呤測(cè)定）早期發(fā)現(xiàn),,,,,,兒科學(xué),PEDIATRICS,,,先天性甲狀腺功能減低癥,Congenital Hypothyroidism,,

19、目錄,甲狀腺與甲狀腺素甲狀腺功能減低癥,,（一）甲狀腺組織結(jié)構(gòu),,（二）甲狀腺激素的合成與釋放,,甲狀腺激素的調(diào)節(jié),促甲狀腺激素釋放激素（TRH）,下丘腦,腺垂 體,甲狀腺,促甲狀腺激素（TSH）,,,,,T3、T4,（+）,（+）,,,（—）,,,（三）甲狀腺激素的生理功能,對(duì)代謝的作用對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響對(duì)器官系統(tǒng)的影響,,對(duì)代謝的作用,氧化產(chǎn)熱 加速氧化過(guò)程，產(chǎn)熱↑、基礎(chǔ)代謝↑蛋白質(zhì) 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，增加酶活力

20、碳水化合物 促進(jìn)糖原分解、利用脂 類(lèi) 促進(jìn)脂肪分解、利用水 維持組織間隙大分子物質(zhì)由淋巴管吸收回血無(wú)機(jī)鹽 影響鈣、磷的周轉(zhuǎn)率維生素 參與維生素代謝，尤其維生素A、B,,,對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響,組織 促進(jìn)組織、細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育成熟骨骼 促進(jìn)骨、軟骨的生長(zhǎng)發(fā)育、鈣磷沉積大腦 促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞增生、分化、成熟,,,對(duì)器官系統(tǒng)的影響,循環(huán)系統(tǒng) 增強(qiáng)心肌收縮力、增加心輸出量消化系統(tǒng) 促進(jìn)消化腺分泌、保

21、持正常腸蠕動(dòng)性 腺 促進(jìn)性腺發(fā)育成熟及性征出現(xiàn),,目錄,甲狀腺與甲狀腺素甲狀腺功能減低癥,,定義:由于各種不同疾病累及下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能，使甲狀腺素缺乏；或甲狀腺素受體缺陷所造成的臨床綜合征?！　　　　　　　　～@得性　　　　　原發(fā)性　　　　　　散發(fā)性　甲低　　　　　　先天性　　地方性　　　　　繼發(fā)性(中樞性)　　　　　靶器官受體缺陷,,,,,,,,,一、臨床表現(xiàn),典型癥狀新生兒甲低的特殊表現(xiàn)地方性甲狀腺

22、功能低下表現(xiàn),,典型臨床表現(xiàn),生理功能低下生長(zhǎng)遲緩智力落后特殊面容體態(tài),,生理功能低下,四少（吃／哭／動(dòng)／汗）五慢（R/P/反應(yīng)／生長(zhǎng)／腸動(dòng)）六低（T/Bp／張力／哭聲／心音／電壓）,,,生長(zhǎng)遲緩,7歲6月,10歲,,,特殊面容體態(tài),面容-寬、平、腫、干體態(tài)-身矮肢短，上部量/下部量>1.5。,,,新生兒期表現(xiàn),過(guò)期巨大兒；胎糞排出延遲，易誤診為巨結(jié)腸；生理性黃疸延退；生理功能低下（精神、吃哭、體溫、循環(huán) ）,,

23、,地方性甲狀腺功能低下表現(xiàn),“神經(jīng)性” 綜合征：　　痙攣癱瘓、聾啞智低、共濟(jì)失調(diào) ，但身材正常T4、TSH基本正常?！梆ひ盒运[” 綜合征：　　生長(zhǎng)發(fā)育與性發(fā)育落后、智力低下、黏液性水腫。T4　、TSH　、部分甲狀腺腫。,,,,二、實(shí)驗(yàn)室檢查,新生兒篩查 甲狀腺功能測(cè)定 TRH刺激試驗(yàn) 骨齡測(cè)定 SPECT檢查,,骨齡測(cè)定,骨齡明顯落后，多＞3歲以上骨齡測(cè)定部位:＜6月 膝部 ＞月 手腕

24、部,,三、診斷標(biāo)準(zhǔn),嬰兒： 典型癥狀+T4↓ TSH↑+骨齡落后新生兒：新生兒甲低特殊表現(xiàn)+T4↓TSH↑,,四、鑒別診斷,先天性巨結(jié)腸 　面容、精神反應(yīng)、哭聲正常，甲功正常。,,21-三體征 　皮膚和毛發(fā)正常，染色體檢測(cè)可確診。,,,佝僂病　佝僂病體征、智力和皮膚正常，血生化和X線有特征。,,軟骨發(fā)育不全 成人軀干、四肢粗短、腰椎前凸、臀后翹，鴨步，智力正常。,,五、治療,原則：早期、終身 、調(diào)整。藥物： L-甲狀腺素鈉，嬰兒