小兒尼曼皮克病

1、小兒尼曼-皮克病,,概 述,尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease，NPD)又稱鞘磷脂沉積病，屬先天性糖脂代謝性疾病。其特點是全身單核巨噬細胞和神經(jīng)系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細胞，臨床以肝、脾腫大和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主要特點。,流行病學(xué)及病因,尼曼-皮克病是一組罕見的鞘磷脂沉積癥，為常染色體隱性遺傳，以猶太人發(fā)病較多，其發(fā)病率高達1/25000。因癥狀變化多端，目前至少分成A～F 六型，兒童期以A、B、C 三型為主

2、。本病征為先天性糖脂代謝異常性疾病，其特點是全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細胞。,發(fā)病機制,本病是一種常染色體隱性遺傳性疾病，約1/3 病例有明顯家族史。A、B 型 NPD 均由于編碼成溶酶體酶酸性神經(jīng)鞘磷脂酶（acidsphingomyelinase，ASM;EC3.1.4.12）基因突變導(dǎo)致 ASM 貯積障礙，使溶酶體內(nèi)神經(jīng)鞘磷脂和其他脂質(zhì)水解受阻而沉積于骨髓、肝、脾、肺、淋巴結(jié)及腦組織等器官中，其主要致病原因是

3、編碼 ASM 蛋白的 SMPD1 基因發(fā)生突變。而C 型則為細胞轉(zhuǎn)運外源膽固醇的缺陷及溶酶體中貯積了未脂化的膽固醇，此型的分子缺陷還不清楚。,臨床表現(xiàn),A 型（急性神經(jīng)型或嬰兒型）：在出生6個月內(nèi)出現(xiàn)肝脾大，繼之很快進展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化。初為食欲不振、嘔吐、喂養(yǎng)困難、極度消瘦，皮膚干燥呈臘黃色，黃疸伴肝脾大，進行性智力、運動減退，肌張力低，軟癱，半數(shù)患兒眼底黃斑區(qū)有櫻桃紅斑（cherryred spot）。多于2～3 歲死于感染。酸性

4、鞘磷脂酶活性低于正常值的5%。B型（慢性非神經(jīng)型或內(nèi)臟型）：病情較A型輕，進展慢，在兒童早期有突出的肝脾大，腹部膨隆，多數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)未受累，智力正常，可活至成人。酸性鞘磷脂酶活性為正常的5～20%。,C型（慢性神經(jīng)型或幼年型）：生后發(fā)育多正常，典型的表現(xiàn)為在兒童期有不同程度的肝脾大，垂直性核上性眼肌麻痹及緩慢進展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化(進行性共濟失調(diào)，張力障礙及癡呆)。垂直性核上性眼肌麻痹為神經(jīng)系腦干受累的標志?；純撼Ｔ谟啄陼r表現(xiàn)為行

5、為異常，智力減退，構(gòu)音障礙，逐漸癡呆，青春期可發(fā)生精神障礙。張力障礙首先表現(xiàn)在走路或跑步時手足的姿勢異常，易摔跤，逐漸變?yōu)槿硇?。酸性鞘磷脂酶活性最高為正常?0%亦可接近正常或正常。D型（Nova-scotia型）：臨床經(jīng)過較幼年型緩慢，有明顯黃疸、肝脾腫大和神經(jīng)癥狀，多于學(xué)齡期死亡，酸性鞘磷脂酶活性減低。E型（成年人非神經(jīng)型）：成人發(fā)病，智力正常，無神經(jīng)癥狀，不同程度肝脾腫大。可長期生存。酸性鞘磷脂酶活性正常。,并發(fā)癥,生長

6、發(fā)育遲緩；肝脾淋巴結(jié)腫大及慢性肺疾病，肺心病，伴有反復(fù)肺部感染；可進展為肝硬化，肝功能衰竭，發(fā)生門脈高壓及腹水；脾功能亢進，全血細胞減少；神經(jīng)系統(tǒng)受累，進行性共濟失調(diào)，張力障礙及癡呆，青春期可發(fā)生精神障礙。,實驗室檢查,1.血象 血紅蛋白正?；蜉p度貧血；脾亢明顯時白細胞減少。單核細胞和淋巴細胞常顯示特征性空泡，約8～10 個，具有診斷價值，電鏡下這些空泡系充滿類脂的溶酶體。血小板數(shù)正常，晚期有脾亢和骨髓明顯侵犯時可減少。患者白細胞缺乏

7、神經(jīng)磷脂酶活性。2.骨髓象 含有典型的尼曼-皮克細胞，常稱泡沫細胞。,尼曼-皮克細胞呈圓形、橢圓形或多角形，細胞體直徑為20~90μm；細胞核較小，呈圓形或橢圓形，常偏位，多為 1 個，偶可 2 個；細胞質(zhì)內(nèi)充滿泡沫狀脂肪顆粒，呈蜂窩狀，經(jīng)美藍-伊紅染色后呈淺藍色，脂質(zhì)染色呈陽性反應(yīng)，過碘酸雪夫（PAS）染色及酸性磷酸酶染色均呈陰性或弱陽性,實驗室檢查,3.血生化檢查 膽固醇、總脂可升高，ALT輕度升高。4.尿液檢查 排泄神經(jīng)

8、鞘磷脂量明顯增加。5.肝、脾和淋巴結(jié)活檢 均有成堆、成片或彌漫性神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細胞浸潤。6.鞘磷脂酶活性測定 白細胞或培養(yǎng)的成纖維細胞鞘磷脂酶活性，各型酶的活性不同，對診斷最為可靠。,輔助檢查,1.X 線檢查 無特征性X 線表現(xiàn)，在長期存活病例，由于充脂性組織細胞在骨骼內(nèi)大量增殖可表現(xiàn)骨質(zhì)疏松、髓腔增寬、骨皮質(zhì)變薄，甚至長骨可出現(xiàn)局灶性破壞區(qū)，但無骨骼膨大畸形改變。嬰兒期以后肺泡受充脂性組織細胞浸潤，肺部可見類似組織細胞增生X

9、癥的表現(xiàn)，肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤。總之無特異性，僅提供輔助診斷的依據(jù)。2.B 超檢查 可見肝、脾、淋巴結(jié)腫大。3.腦電圖 有異常腦波。4.眼底檢查 可見櫻桃紅斑。,診斷依據(jù),1.肝脾腫大。2.有或無神經(jīng)系統(tǒng)損害或眼底櫻桃紅斑。3.外周血淋巴細胞和單核細胞胞漿有空泡。4.骨髓象可找到泡沫細胞。5.X 線肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤。6.有條件可作神經(jīng)鞘磷脂酶活性測定，尿神經(jīng)鞘磷脂排泄量及肝、脾或淋巴結(jié)活檢證實。,鑒別診斷,1.戈

10、謝病（小兒葡萄糖腦甙脂貯積?。?肝脾腫大，骨痛，神經(jīng)系統(tǒng)受累，無眼底櫻桃紅斑，淋巴細胞胞漿無空泡，血清酸性磷酸酶升高，骨髓中找到戈謝細胞，有一個或數(shù)個偏心核，胞漿內(nèi)充滿交織成網(wǎng)狀或洋蔥皮樣條紋結(jié)構(gòu)，糖原和酸性磷酸酶染色呈強陽性的苷脂包涵體。進一步確診應(yīng)做白細胞或皮膚成纖維細胞葡萄糖腦苷脂活性測定。,鑒別診斷,2.Wolman病（膽固醇酯水解酶缺乏） 肝脾明顯腫大，無眼底櫻桃紅斑，病理上常出現(xiàn)大量酯化的膽固醇及三酰甘油在肝、脾、腎上腺中積

11、聚。X 線腹部平片可見雙腎上腺腫大，外形不變，有彌漫性點狀鈣化陰影。血漿膽固醇和脂蛋白均減少。3.Hurler 病(粘多糖Ⅰ型) 脾大，智力差，淋巴細胞胞漿有空泡，骨髓有泡沫細胞等似NPD。心血管病變，頭大、面容丑陋，角膜白斑，耳聾，骨關(guān)節(jié)畸形，多發(fā)骨發(fā)育不良（脊柱椎體為杵狀、鳥嘴狀，肋骨成漿形，爪形手等）。尿黏多糖排出增多，中性粒細胞有特殊顆粒。,治 療,目前尚無有效治療方法。基因重組酶替代治療A、B 型患兒正在研究中。C型

12、患兒可試用二甲基亞砜。以對癥治療為主，加強營養(yǎng)。1.抗氧化劑 維生素C、E 或丁羥基二苯乙烯，可阻止神經(jīng)鞘磷脂M所含不飽和脂肪酸的過氧化和聚合作用，減少脂褐素和自由基形成。2.脾切除 適于非神經(jīng)型、有脾功能亢進者。3.胚胎肝移植,預(yù) 后,本病征預(yù)后不良，A 型多于發(fā)病4年內(nèi)死亡，B 型與E型皆無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，智能正常，可活至成年。C 型及D型大多死于神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變或繼發(fā)呼吸道感染。,預(yù) 防,同遺傳病預(yù)防措施，避免近親婚配