外泌體的生物特點(diǎn)及在腫瘤診斷中的應(yīng)用

1、外泌體的生物特性及在腫瘤臨床診斷中的應(yīng)用外泌體的生物特性及在腫瘤臨床診斷中的應(yīng)用陳利鵬摘要摘要：外泌體是生物體內(nèi)廣泛存在的由各類細(xì)胞釋放的囊泡小體，被磷脂雙分子層包裹。里面含有蛋白和RNA等多種成分，在細(xì)胞間信息傳遞中扮演重要角色。具有抗腫瘤免疫、促血管新生等生理功能。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，特別是有攜帶腫瘤遺傳信息、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)腫瘤血管生成等效應(yīng)。越來越多的研究將目光投向了利用外泌體進(jìn)行疾病的診斷、預(yù)后及治療臨床應(yīng)用

2、。本文就其研究現(xiàn)狀和在腫瘤臨床診斷中的應(yīng)用做簡要綜述。關(guān)鍵詞：外泌體，腫瘤，診斷，臨床應(yīng)用關(guān)鍵詞：外泌體，腫瘤，診斷，臨床應(yīng)用1外泌體簡介外泌體簡介外泌體（exosome）是細(xì)胞向外分泌的一種囊狀小泡，直徑大約40140nm。具有脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)[1]。Johnstone在網(wǎng)織紅細(xì)胞培養(yǎng)液中分離得到一種囊泡狀的結(jié)構(gòu)物質(zhì)，并將其命名為外泌體（exosome）[2]。但當(dāng)時(shí)研究人員認(rèn)為它只是一種細(xì)胞的廢棄物。最近幾年研究發(fā)現(xiàn)，外泌體廣泛存在并

3、分布于各種體液中，攜帶和傳遞重要的信號(hào)分子，形成了一種全新的細(xì)胞間信息傳遞系統(tǒng)，影響細(xì)胞的生理狀態(tài)并與多種疾病的發(fā)生和進(jìn)程密切相關(guān)。2013年，諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了外泌體領(lǐng)域的三位科學(xué)家，使得外泌體成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。目前外泌體研究主要集中在細(xì)胞通訊介導(dǎo)細(xì)胞行為、生物標(biāo)志物篩選、藥物載體研發(fā)三大方向[3]。1.1外泌體的形成外泌體的形成真核細(xì)胞和原核細(xì)胞都能分泌細(xì)胞外小囊泡（extracellularvesicles，EVs）

4、。在哺乳動(dòng)物中，血液、淋巴液、組織液、尿液都能分離到EVs[4]。細(xì)胞向外分泌的膜性小囊泡有多種，包括微泡（microvesicle）、凋亡小體和外泌體。微泡是細(xì)胞胞體直接出芽，脫落后形成的細(xì)胞外囊泡，直徑約501000nm。凋亡小體則是細(xì)胞凋亡時(shí)產(chǎn)生的囊泡，一般直徑在5002000nm。外泌體是通過細(xì)胞內(nèi)體途徑生成，首先是細(xì)胞內(nèi)內(nèi)溶酶體微粒體內(nèi)陷，形成多囊泡小體（multivesiclebody，MVBs），在刺激作用下，多囊泡小體與

5、細(xì)胞膜融合，然后將小體內(nèi)的囊泡釋放到細(xì)胞外，即為外泌體。外泌體大小均一，直徑一般在40140nm[5]?；蚱渌钚晕镔|(zhì)直接作用于靶細(xì)胞表面的受體；(2)通過與靶細(xì)胞膜融合，將外泌體中的成分釋放到胞內(nèi)。一旦外泌體被受體細(xì)胞吸收后，其內(nèi)載有的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、mRNA、micrNA等成分可以通過改變轉(zhuǎn)錄和翻譯程序影響蛋白修飾和定位，調(diào)節(jié)信號(hào)級(jí)聯(lián)通路、關(guān)鍵酶反應(yīng)以及細(xì)胞自動(dòng)調(diào)節(jié)等方式影響受體細(xì)胞的細(xì)胞表型和功能，而來源細(xì)胞和受體細(xì)胞的種類及其生理

6、病理狀態(tài)將決定具體是哪種機(jī)制發(fā)揮主要作用。2外泌體在腫瘤發(fā)生過程中的作用外泌體在腫瘤發(fā)生過程中的作用相比正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌更多的外泌體，并且含有腫瘤相關(guān)的遺傳信息。Khalid等用電鏡拍攝到了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的EVs從分泌到脫落的圖像，證實(shí)了腫瘤細(xì)胞可以分泌EVs[12]。腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體參與了腫瘤進(jìn)展的多個(gè)方面。腫瘤分泌的外泌體可以引起間質(zhì)細(xì)胞表型的改變，從而有利于腫瘤的侵襲和傳播。外泌體可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞間受體、活性

7、蛋白、脂質(zhì)或遺傳信息的改變，如腫瘤分泌的外泌體可以通過傳遞白介素8和趨化因子到鄰近的細(xì)胞增強(qiáng)腫瘤的侵襲性。腫瘤分泌的外泌體能夠抑制免疫反應(yīng)，通過誘導(dǎo)免疫效應(yīng)中諸如NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）的凋亡，從而有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。外泌體在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞可以分泌外泌體影響靶向器官的細(xì)胞，為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供合適的微環(huán)境。例如，巴一、應(yīng)國光[13]等人研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞分泌的外泌體中含有表皮生長因子受體（epit

8、helialgrowthfactreceptEGFR），可以被遞送到肝臟，并且整合在肝臟基質(zhì)細(xì)胞的質(zhì)膜上，能有效激活肝細(xì)胞生長因子（HGF），為癌細(xì)胞向肝臟轉(zhuǎn)移提供適合的肝樣微環(huán)境，促進(jìn)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的著陸。來自機(jī)體細(xì)胞的外泌體也能影響腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移生長。Zhang[14]等研究發(fā)現(xiàn)，由于腦內(nèi)星膠質(zhì)細(xì)胞分泌的含有特定miRNA的外泌體傳遞到腦部腫瘤細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)PTEN的表達(dá)下調(diào)，從而通過增加繁殖和抑制凋亡來相互促進(jìn)腦