西咪替丁抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展

1、西咪替丁抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展西咪替丁抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展馬麗娟，王卓，胡晉紅馬麗娟，王卓，胡晉紅?（第二軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部上海上海200433）摘要：摘要：本文以西咪替丁抗腫瘤機(jī)制為題，從四個(gè)方面展開(kāi)論述。西咪替丁的免疫調(diào)節(jié)作用，可以降低傳染病的易感性，在抗病毒和腫瘤免疫治療等方面具有一定的價(jià)值；抑制血管生成而抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，抑制腫瘤組織VEGF水平，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，且降低血漿VEGF水平；抑制E選擇素的表

2、達(dá)而起到抗腫瘤，具有抑制腸癌等惡性腫瘤瘤體生長(zhǎng)和血路擴(kuò)散的作用；西咪替丁可使細(xì)胞周期分布發(fā)生明顯變化，并促進(jìn)其凋亡，通過(guò)影響癌細(xì)胞的增殖及凋亡來(lái)抗腫瘤。關(guān)鍵字：關(guān)鍵字：西咪替丁免疫調(diào)節(jié)抑制西咪替丁又名甲氰咪胍泰胃美為高效選擇性的H2受體阻斷劑能夠抑制組胺或五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌從而達(dá)到抗酸的作用。臨床上主要用它治療胃、十二指腸潰瘍及上消化道出血等癥.近年來(lái)隨著藥理學(xué)研究的不斷進(jìn)展和臨床應(yīng)用的增多發(fā)現(xiàn)具有許多不同于其他H2受體拮抗劑

3、的新作用。例如：基礎(chǔ)和臨床研究均表明西咪替丁具有防治多種惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和提高患者生存率的作用[1]。；西咪替丁可影響多種抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，使某些抗瘤藥物峰濃度增加和藥時(shí)曲線下面積增加[2]等?，F(xiàn)將其抗腫瘤機(jī)制作一綜述。一、免疫調(diào)節(jié)作用一、免疫調(diào)節(jié)作用西咪替丁對(duì)腫瘤以及宿主作用的確切機(jī)制尚不完全明了，有關(guān)研究認(rèn)為，其抗腫瘤的重要機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)各部分的功能從而起到免疫調(diào)節(jié)的作用?，F(xiàn)已證實(shí)組胺是參與免疫反應(yīng)最重要的化學(xué)遞質(zhì)

4、之一對(duì)細(xì)胞免疫有抑制性調(diào)節(jié)作用而組胺抑制白細(xì)胞介素2的產(chǎn)生是通過(guò)淋巴細(xì)胞表面的H2受體而發(fā)揮作用的。在癌形成過(guò)程中，宿主免疫功能障礙，常伴有抑制性T（Ts）細(xì)胞等的異常，如自身玫瑰花結(jié)形成細(xì)胞水平降低混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)減弱，自然殺傷細(xì)胞(NKC)活性低下及淋巴細(xì)胞增殖力下降。帶癌機(jī)體在癌癥影響下，可導(dǎo)致血中組胺升高；同時(shí)癌腫聚積部位的堿性細(xì)胞也釋放大量組胺，從而影響T細(xì)胞的功能，造成免疫抑制。而西咪替丁（CMD）作用于T細(xì)胞上的H2受體抑

5、制細(xì)胞的活性，消除組胺的抑制作用。CMD能增加抗體合成，調(diào)整T1細(xì)胞／TH細(xì)胞(輔助性T細(xì)胞)的比值，具有抗炎和重建細(xì)胞免疫作用，并加速網(wǎng)狀巨噬細(xì)胞?通訊作者：胡晉紅（1949）碩士和博士生導(dǎo)師，長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部主任。Email:hujh@smmu.作者簡(jiǎn)介：馬麗娟(1982)，女，碩士生。Email:malijuan190719@郵編:200433通訊地址:上海長(zhǎng)海路168號(hào)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部的Ein在應(yīng)用西咪替丁后發(fā)生了明顯的下降，認(rèn)為E

6、in是腫瘤血路轉(zhuǎn)移的重要因子，西咪替丁抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用很可能通過(guò)Ein起作用[16]。四、通過(guò)影響癌細(xì)胞的增殖及凋亡來(lái)抗腫瘤四、通過(guò)影響癌細(xì)胞的增殖及凋亡來(lái)抗腫瘤Rajendraetal[17]研究表明，西咪替丁可直接抑制結(jié)、直腸癌細(xì)胞CaCo2的增殖并促進(jìn)其凋亡。凋亡是不同于壞死的一種細(xì)胞死亡方式，細(xì)胞凋亡在腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)過(guò)程中具有重要作用.西咪替丁可使細(xì)胞周期分布發(fā)生明顯變化西咪替丁作用細(xì)胞48h后，G0／G1期細(xì)胞增加，s期和

7、G2／M期細(xì)胞減少細(xì)胞阻滯于G0／G1期而使細(xì)胞周期進(jìn)程受阻，影響細(xì)胞有絲分裂，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)推測(cè)西咪替丁可能通過(guò)誘導(dǎo)凋亡，影響細(xì)胞周期進(jìn)程來(lái)抑制細(xì)胞增殖。Bcl一2和Bax是調(diào)控細(xì)胞凋亡的一對(duì)基因，Bax是編碼Bcl一2相關(guān)蛋白X的基因，Bax蛋白與Bcl一2蛋白大約有21％的同源性，具有對(duì)抗Bcl2蛋白抑制細(xì)胞凋亡的作用目前，關(guān)于西咪替丁促凋亡機(jī)制的研究較少姜成鋼等[18]從西咪替丁對(duì)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl一2和Bax的調(diào)控角度探

8、討了其作用機(jī)制結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西咪替丁可下調(diào)Bcl2蛋白表達(dá)，同時(shí)上調(diào)Bax蛋白表達(dá)表明西咪替丁可能通過(guò)下調(diào)Bcl2蛋白表達(dá)，上調(diào)Bax蛋白表達(dá)以誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡該結(jié)果為臨床應(yīng)用西咪替丁治療胃癌提供了實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù).MFukuda等研究發(fā)現(xiàn)西咪替丁可能通過(guò)抑制HSG細(xì)胞的生長(zhǎng)來(lái)對(duì)抗惡性的唾液腺腫瘤?？傊?，西咪替丁在臨床上呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、消化系統(tǒng)疾病等都有著廣泛應(yīng)用，且長(zhǎng)期應(yīng)用并不會(huì)增加某些腫瘤乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]，有著廣泛的應(yīng)用前景

9、。也有學(xué)者認(rèn)為，西咪替丁的抗腫瘤作用有限，適用范圍在眼下僅局限于結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌等方面，并且是作為輔助治療藥物之一，但它對(duì)開(kāi)辟腫瘤防治新療法具有重要的指導(dǎo)意義。同時(shí)也不應(yīng)該盲目地對(duì)其評(píng)價(jià)過(guò)高以致濫用[20]因此在探討CMD臨床抗腫瘤作用的過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量和療程.參考文獻(xiàn)[1]MatsumotoSImaedaYUmemotoSetalCimetidineincreasessurvivalofcolectalcancerpatients

10、withhighlevelsofsialylLewisXsialylLewisAepitopeexpressionontumourcells[M]BrJCancer200286﹝2﹞：159160[2]張軍鵬.西咪替丁臨床應(yīng)用的新進(jìn)展.實(shí)用醫(yī)技雜志，2006，9（18）：32013202.[3]SzincsakN，HegyesiH，HunyadiJ，eta1Cimetidineatamoxifenderivatereducetumour

11、fmationinSCIDmicexenotransplantedwithahumanmelanomacellline[J]，MelanomaRes，2002，12(3)：231[4]ChangSW，HuangZLalcimetidineadjuvanttherapyfrecalcitrant，diffuseconjunctivalpapillomatosis[J]Cnea，2006，25(6)：687[5]FolkmanJRoleof

12、angiogenesisintumgrowthmetastasis[J]SeminOncol，2002，29(6Suppl16)：15—18[6]NatiT，SataM，WashidaM，eta1GCSFstimulatesangiogenesispromotestumgrowth：potentialcontributionofbonemarow—derivedendothelialprogenitcells[J]BiochemBiop