抗腫瘤藥物應用進展

1、抗腫瘤藥物應用進展,,概述惡性腫瘤是目前嚴重威脅人類生命的常見疾病和多發(fā)疾病之一。腫瘤治療的發(fā)展逐漸形成了三大領域：手術治療、化學治療、放射治療。雖然輔助治療如冷凍和熱療以及干細胞治療等技術方興未艾，但藥物化療作為醫(yī)學中對抗腫瘤的重要法寶一直受到專家學者的關注。目前，毒副作用以及耐藥問題是細胞毒性藥物在抗腫瘤治療上的兩大突出問題。為克服上述問題，科學家們在亞細胞層面、免疫學、基因組學、蛋白質組學等方面的抗腫瘤治療取得了重大突破，并

2、孕育了新一批抗腫瘤藥物。同時，科學家們也在對傳統藥物做進一步研發(fā)，如原有抗腫瘤藥物劑型的改變，以增加其靶向性并降低毒副作用等?？傮w看來腫瘤藥物及治療發(fā)展主要是：低毒、靶向、抗耐藥、綜合治療。,一、傳統靶點藥物的研發(fā)及再利用（一）、新型抗腫瘤烷化劑烷化劑（alkylating agents）是能將烷基導入生物大分子，從而破壞DNA正常生物功能的一類高活性化合物。1、氮芥類：苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺（CPA，CTX）、異環(huán)磷酰胺

3、（IFO）2、亞硝脲類：卡莫司汀、洛莫司汀3、甲烷磺酸酯類：白消安4、乙烯亞胺類：噻替哌5、甲基化劑：丙卡巴肼、達卡巴嗪6、鉑類：順鉑（DDP）、卡鉑（CBDCA）,作用機制：其結構中含有的1個或2個烷基與DNA、RNA或蛋白質中的親核基團發(fā)生烷化反應，這種反應稱作交聯反應。烷化劑是破壞腫瘤DNA雙鏈而發(fā)揮抗腫瘤作用。主要缺點：毒性過大，正常更新的組織亦受到其侵犯，幾乎為全身作用；耐藥較為嚴重。目前新型抗腫瘤烷化劑的研究正

4、是基于其毒性和耐藥性雙重缺點展開的。代表新藥有：替莫唑胺（TMZ）及奧沙利鉑。,奧沙利鉑：簡介：為鉑類抗癌藥，與氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯用，一線用于治療轉移性結直腸癌，主要用于以氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎的聯合方案中。限成人使用，推薦劑量為85mg/m2靜脈輸注，每兩周重復一次。應按照患者的耐受程度進行計量調整。輸注氟尿嘧啶前給藥。將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250~500mL中，持續(xù)輸注2~6小時。藥動學特點：給藥2小時后15%的

5、鉑存在于周圍循環(huán)中，剩余的85%迅速擴散到組織內或者隨尿排出。由于其可與紅細胞和血漿蛋白進行不可逆的結合，導致結合物的半衰期接近紅細胞和血漿白蛋白的自然壽命。2小時輸注結束后，血漿超濾物中檢測不到完整的藥物。鉑類主要經尿排出，多在用藥48小時內清除。,不良反應：主要為造血系統，中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率要高于單用氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸治療；消化系統可引起惡心、嘔吐和腹瀉，以及出現轉氨酶升高；神經系統：主要表現在外周神經，表現為末

6、端感覺障礙和感覺異常。當治療結束后神經系統癥狀通?？梢愿纳?；此外，還有變態(tài)反應、脫發(fā)、腎功能異常、發(fā)熱，咽喉痙攣等不良反應。,（二）、新型抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素是由微生物產生具有抗腫瘤活性的物質，至今已報道的該類微生物產物已超過1500余種，實際運用的有十幾種?？鼓[瘤抗生素分類較為復雜，且不統一，按照大類主要分為：1、蒽環(huán)類：阿霉素、多柔比星、柔紅霉素、絲裂霉素、多色霉素、阿克拉霉素等。2、博來霉素類：博來霉素、平陽霉素、

7、匹來霉素等。3、絲裂霉素類：如今已發(fā)現絲裂霉素6種。4、放線菌素：放線菌素C、放線菌素D5、烯二炔類：卡里奇霉素、力達霉素等。6、其他類：輝霉素、鏈黑霉素、鏈佐星。,新型抗腫瘤抗生素除了進行篩選研究，目前還可以通過化學結構改造得到。代表新藥有：伊達比星（IDA）簡介：蒽環(huán)類抗生素，臨床用于治療成人急性非淋巴細胞性白血病的誘導緩解、復發(fā)，難治患者的誘導緩解，以及成人和兒童急性淋巴細胞性白血病的二線治療，或與其他細胞毒藥物聯合使

8、用。作用機制：誘導腫瘤細胞凋亡和分化藥動學特點：IDA對多耐藥不敏感，血漿半衰期在11~25h，大部分藥物經代謝生成活性代謝產物去甲氧基柔紅霉素醇，該代謝產物清除更慢，并以該形式經膽汁和腎臟排出體外。不良反應：嚴重骨髓抑制和心臟毒性，致死性感染，可逆性脫發(fā)、胃腸道反應，如惡心、嘔吐、黏膜炎。出現于治療后3~10日的不良反應有食道炎、腹瀉、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹。還可出現肝酶和膽紅素增高，使用本藥1~2天后尿液呈紅色。,（三）、新型抗

9、代謝藥物抗代謝藥物是干擾細胞正常功能，特別是DNA復制合成的一類藥物，化學結構接近于代謝必須產物，能競爭結合生物酶，從而阻斷核酸生物合成和利用，導致腫瘤細胞死亡。按照作用靶點不同分為：①二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤（MTX）②胸腺苷酸合酶抑制劑：氟尿嘧啶（5-FU）③二氫嘧啶脫氫酶抑制劑：吉西他美④DNA聚合酶抑制劑：阿糖胞苷（Ara-C）⑤嘌呤抗代謝物：巰嘌呤（6-MP）⑥腺苷脫氨基酶抑制劑：脫氧助間型霉素⑦核苷轉運抑制劑：

10、雙嘧達莫。此類藥物在抗腫瘤領域作用突出，也是傳統作用機制抗腫瘤藥物中研究的熱點，在臨床應用較為普遍的新型抗代謝藥物有：培美曲塞、卡培他濱、吉西他濱等。,培美曲塞簡介：二氫葉酸還原酶抑制劑類抗腫瘤藥物藥動學特點：其符合二室模型，具有快速分布和清除相，蛋白結合率約為80%。其分布容積為16.1L左右，從血漿清除的半衰期為2~3小時。不良反應：主要是脫發(fā)、血小板減少、中性粒細胞減少、皮疹等。,（四）、新型植物堿類藥物植物堿

11、類抗腫瘤藥物興起于20世紀60年代，是傳統抗腫瘤藥物。此類藥物在臨床上使用廣泛，應用較多的有：①紫杉醇、多西他賽；②長春新堿類：長春新堿、長春瑞濱；③喜樹生物堿類：羥喜樹堿、伊立替康以及拓撲替康等。喜樹堿類藥物主要作用于Ⅰ型拓撲異構酶，造成DNA局部的斷裂不能復合，從而起到抑制腫瘤的作用。而另外兩種主要是通過作用于微管蛋白，從而阻斷微管蛋白聚合成微管，抑制其DNA復制有絲分裂時紡錘體形。代表新藥有：多西他賽、伊立替康。,多西他賽

12、簡介：紫杉醇類改造化合物，臨床用于治療晚期或者轉移性乳腺癌，適用于以順鉑為主的化療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。作用機制：干擾微管蛋白。藥動學特點：其代謝符合三室藥代動力學模型，α、β、γ半衰期分別為4分鐘、36分鐘和11小時，穩(wěn)態(tài)分布為113L，多西他賽及其代謝產物主要經糞便排出，經尿道排出約為6%，而體內研究表明多西他賽被CYP3A4同工酶代謝，這種代謝可被CYP3A4抑制劑所抑制。不良反應：骨髓抑制；過敏反

13、應所致胸悶、背痛、呼吸困難；皮膚反應；體液潴留及水腫；胃腸道反應；脫發(fā)、疲勞、肌肉痛、低血壓等。,（五）、內分泌類抗腫瘤藥物目前臨床傳統中的焦點藥物有以下四大類應用較為廣泛：①傳統雌激素抑制劑己烯雌酚、他莫昔芬、芳香環(huán)類氨魯米特；②腺垂體促性腺激素（LHRH）類似物：亮丙瑞林；③抗雄性激素類藥物氟他胺；④甲狀腺素抑制劑：左甲狀腺素。此類普遍用于臨床的新型藥物：依西美坦、曲譜瑞林、戈舍瑞林、比卡魯胺、來曲唑、阿那曲唑、氟微司群等。

14、,依西美坦簡介：適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經后晚期乳腺癌患者。作用機制：乳腺癌細胞的生長依賴于雌激素的存在，女性絕經后循環(huán)中的雌激素主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素轉化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素的生成是一種有效的選擇性治療絕經后激素依賴性乳腺癌的方法。該藥為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，可明顯降低絕經婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質類固醇和醛固醇的合成無明顯影響。藥動學特點：其平均半衰

15、期為24小時，主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進行代謝，代謝產物無活性，主要從尿和糞便排泄，肝腎功能不全者AUC有明顯增高。不良反應：惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發(fā)熱、水腫、疼痛、嘔吐、食欲增加、體重增加等。,二、新作用靶點藥物隨著對于腫瘤靶點和機制的深入研究，端粒酶、法尼基蛋白轉移酶、氨肽酶-N、過氧化物增殖體激活受體等新的作用靶點將為新藥開發(fā)提供新的治療途徑。新作用靶點及作用機制的藥物研究加

16、速抗腫瘤藥物研制和應用的推進。,（一）、抑制血管生長藥物如何靶向性的阻斷支持腫瘤生長的血管研究在近20年來成為熱門領域，目前研究相對確立的機制作用靶點有：①癌基因②胸苷磷酸化酶③尿激酶和基質金屬蛋白酶④VEGF和bFGF受體⑤抗血管生成肽⑥以及其他如血小板、細胞粘附因子、HIF-α、巨噬細胞、干細胞等相關作用靶點。代表新藥：貝伐珠單抗作用機制：通過體內外檢測均證實IgG1抗體能與人血管內皮生長因子結合從而阻斷其活性。本藥是由人

17、源抗體和中國倉鼠卵巢細胞表達系統產生的。目前與5-FU聯合治療轉移性結腸癌。藥動學特點：半衰期為20天，穩(wěn)定時間為100天，推薦使用5mg/kg，每兩周一次注射。不良反應：高血壓、出血、充血性心力衰竭、頭痛、腹瀉、蛋白尿等。使用本品應定期做血壓監(jiān)測和蛋白尿排查。,（二）、蛋白絡氨酸激酶抑制劑此類藥物特點是截斷腫瘤信號傳導機制，從而選擇性的遏制腫瘤細胞自分泌或者旁分泌的信號傳導通路，破壞其自身調控性機制，一方面阻斷其生長、和增強因

18、子，另一方面促進其分化和凋亡。蛋白絡氨酸激酶是一組催化蛋白質絡氨酸殘基磷酸化的酶，在信號傳導作用中作用突出。此類藥物有：曲妥珠單抗、伊馬替尼、吉非替尼和厄洛替尼等。,曲妥珠單抗簡介：主要用于治療人表皮生長因子受體-2過度表達的轉移性乳腺癌，作為單一用藥用于已接受一個或多個化療方案后轉移性乳腺癌，也可與紫杉醇藥物聯合應用于未接受過化療的轉移性乳腺癌。作用機制：選擇性作用于人表皮生長因子受體-2細胞外部，從而抑制腫瘤細胞生長。

19、藥動學特點：半衰期5~8天，平均谷濃度為75μg/ml。不良反應：較傳統化療藥物輕，一般表現為腹痛、乏力、寒戰(zhàn)、頭痛、血管擴張、厭食、惡心、焦慮等。此類藥物還有帕妥珠單抗、西妥昔單抗等。,三、抗腫瘤輔助治療中藥及中成藥目前較為肯定中成藥抗腫瘤成分可以減輕惡性腫瘤的各種癥狀及腫瘤進展，改善患者的機體免疫功能，減輕放化療毒副作用，促進患者機體恢復，提升放化療效果。該類藥物有華蟾素片/注射液、鴉膽子油乳注射液、斑蝥酸鈉及維生

20、素B6、艾迪注射液、香菇多糖等。,四、化療過程中的輔助用藥惡心、嘔吐是放、化療過程中最常見的不良反應?；熞鸬膼盒膰I吐發(fā)生率達80%-90%，而順鉑則接近100%。全身及上腹部放療照射也是高致吐風險因素。惡心嘔吐嚴重影響患者的生命質量和治療的順應性。按照發(fā)生時間通常分為以下三類：①急性反應：化療24小時內出現，通常在5~6小時達高峰②遲發(fā)反應：指用藥24小時后發(fā)生的惡心嘔吐，持續(xù)5~7天③預期性反應：化療開始前由于恐懼而先期出