六抗腫瘤藥物

1、第六章 抗腫瘤藥物,本章教學(xué)目標(biāo)：,1．熟悉抗癌藥物的種類。2．熟悉生物烷化劑的種類及代表藥物。3．熟悉抗代謝藥物的種類及代表藥物。4．了解金屬鉑配合物、天然藥物及抗生素等抗癌藥物。,第一節(jié) 生物烷化劑,,烷化劑是一類在抗腫瘤藥物中比較重要的藥物。因在體內(nèi)能與生物大分子起烷化反應(yīng)，故又稱生物烷化劑。這類藥物可與脫氧核糖核酸、核糖核酸和某些酶類中的氨基、巰基、羧基及磷酸基等發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生理功能發(fā)生變異，抑制細(xì)胞分裂

2、，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，主要是其選擇性不高，在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對增生較快的正常細(xì)胞也有影響，因此會(huì)產(chǎn)生惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等副作用。 生物烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為氮芥類、乙烯亞胺類、磺酸酯類、多元醇類及亞硝基脲類等。,第六章 抗腫瘤藥物,第一節(jié) 生物烷化劑,,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,（一）氮芥類藥物作用機(jī)制 通過在體內(nèi)形成高度活潑的乙烯亞胺離子或碳

3、正離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中富電子基團(tuán)（如羥基、氨基、羧基、磷酸基等）通過共價(jià)鍵相結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，從而達(dá)到抗腫瘤目的。,第一節(jié) 生物烷化劑,,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,（二）氮芥類藥物分類 氮芥類抗腫瘤藥物是β-氯乙胺類化合物的總稱，包括單β-氯乙胺類和雙β-氯乙胺類等，大多數(shù)藥物為雙β-氯乙胺類。,,,,第一節(jié) 生物烷化劑,,1

4、. 脂肪氮芥 當(dāng)R為烷基鏈時(shí)，稱為脂肪氮芥。脂肪氮芥中氮原子的堿性比較強(qiáng)，在游離和生理pH條件下，易發(fā)生分子環(huán)合，生成高度活潑的乙烯亞胺離子。乙烯亞胺離子極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化反應(yīng)，毒害細(xì)胞。脂肪氮芥屬強(qiáng)烷化劑，對腫瘤的殺傷能力較大，抗瘤譜廣，但選擇性較差，毒性也較大。臨床上使用的脂肪族氮芥有多種，如鹽酸氮芥，鹽酸氧氮芥等。,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,第一節(jié) 生物烷化劑,,2. 芳香氮芥

5、 當(dāng)R基為芳香環(huán)取代時(shí)，得到芳香氮芥，芳香氮芥的堿性較弱，因此其烷化是通過失去氯原子形成碳正離子中間體，再與腫瘤細(xì)胞的親核中心烷化。芳香氮芥主要是芳基烷酸氮芥，當(dāng)羧基和苯環(huán)之間碳原子數(shù)為3時(shí)效果顯著。如苯丁酸氮芥（瘤可寧）。,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,第一節(jié) 生物烷化劑,,2. 芳香氮芥 將苯丙氨酸作為載體，引入氮芥分子中，合成苯丙氨酸氮芥及其衍生物。如美法倫（溶肉瘤素）可治療卵巢癌、乳

6、腺癌、淋巴肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。氮甲對精原細(xì)胞瘤療效顯著，且毒性較美法倫小，可口服給藥。將美法倫結(jié)構(gòu)改造，得到了異溶肉瘤素，對慢性粒細(xì)胞型白血病、睪丸精原細(xì)胞瘤療效較好。,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,第一節(jié) 生物烷化劑,,3. 雜環(huán)氮芥 利用嘧啶衍生物作為載體制備而成的雜環(huán)氮芥。如嘧啶苯芥、烏拉莫司汀和胸腺嘧啶氮芥。,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,第一節(jié) 生物烷化劑,,3. 雜環(huán)氮芥

7、 在氮原子上接一吸電子的環(huán)磷酰胺內(nèi)酯，得到環(huán)磷酰胺，為了提高氮芥的選擇性和療效，將氮原子的一個(gè)氯乙基轉(zhuǎn)移至環(huán)上的氮原子上，得到異環(huán)磷酰胺，,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,第一節(jié) 生物烷化劑,,4. 其他類 以甾體激素作為載體，可使藥物具有烷化劑和激素的雙重作用。如磷酸雌莫司汀主要用于治療前列腺癌；潑尼莫司汀主要用于治療惡性淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病。,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,第一節(jié) 生物烷化劑

8、,,氮芥類的藥物起烷化反應(yīng)是通過轉(zhuǎn)變?yōu)橐蚁﹣嗕@正離子而形成的，因此合成了一系列乙烯亞銨的衍生物，如替派（三乙烯磷酰胺）和塞替派,第六章 抗腫瘤藥物,二、乙烯基亞胺類,磺酸酯有很強(qiáng)的烷化活性，對腫瘤有一定的抑制作用，臨床應(yīng)用效果較好的有白消安。,三、磺酸酯及多元醇類,第六章 抗腫瘤藥物,多元醇類在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為烷化能力很強(qiáng)的環(huán)氧化合物后可起到抗腫瘤的作用。如二溴衛(wèi)矛醇和脫水衛(wèi)矛醇，,第一節(jié) 生物烷化劑,本類藥物是β-氯乙基亞硝脲類化合物

9、，具有廣譜抗腫瘤活性，是典型的烷化劑。該類藥物具有脂溶性大，易通過血腦屏障而進(jìn)入腦脊液，有利于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤。目前臨床常用的有卡莫司汀（卡氮芥）、洛莫司汀（環(huán)己亞硝脲）和司莫司汀。,四、亞硝基脲類,第六章 抗腫瘤藥物,第一節(jié) 生物烷化劑,四、亞硝基脲類,第六章 抗腫瘤藥物,第一節(jié) 生物烷化劑,為了減少亞硝基脲類藥物對骨髓、肺和腎的毒副作用，研究發(fā)現(xiàn)了一些新藥，如鏈佐托星、雷莫司汀、?；悄就〉?。,抗代謝藥物通過影響脫

10、氧核糖核酸（DNA）合成中所需的嘌呤、嘧啶、葉酸及嘧啶核苷的合成和利用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制而起抗腫瘤作用。由于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的生長分?jǐn)?shù)不同，所以用抗代謝物可殺死更多的腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞影響較小。該類藥物的選擇性差，對增殖較快的消化道粘膜、骨髓等正常組織也有毒性。,一 、抗代謝藥機(jī)理,第六章 抗腫瘤藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,（一）嘧啶類抗代謝藥 尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快，利用電子等排原理，

11、以鹵原子代替氫原子合成的鹵代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗腫瘤作用最好。為了提高藥物療效，降低毒性，采用前藥原理設(shè)計(jì)了大量的5-氟尿嘧啶衍生物。如替加氟、卡莫氟和去氧氟尿苷。,二 、抗代謝藥分類,第六章 抗腫瘤藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,二 、抗代謝藥分類,第六章 抗腫瘤藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,（一）嘧啶類抗代謝藥 尿嘧啶的結(jié)構(gòu)中4-位的氧被氨基取代的胞嘧啶或5-位碳被氮取代的5-氮雜胞嘧啶的衍生物有較好的抗腫

12、瘤活性。如鹽酸阿糖胞苷和環(huán)胞苷。,（二）嘌呤類抗代謝藥 嘌呤類抗代謝物主要是鳥嘌呤和次黃嘌呤的衍生物。主要代表藥物有巰嘌呤和磺巰嘌呤鈉，此外，臨床使用的鳥嘌呤衍生物有硫鳥嘌呤和8-氮雜鳥嘌呤,二 、抗代謝藥分類,第六章 抗腫瘤藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,（三）葉酸類抗代謝藥 葉酸是核酸生物合成的代謝產(chǎn)物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子，常用于治療貧血。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此使用葉酸的拮抗劑能緩解

13、急性白血病。目前常用的有甲氨蝶呤和三甲曲沙,二 、抗代謝藥分類,第六章 抗腫瘤藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,人們對金屬化合物抗腫瘤作用的研究源于順鉑，對人體腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈抑制和殺滅作用?，F(xiàn)已證實(shí)有十多種金屬元素的配合物具有抗腫瘤活性，其中鉑類配合物是目前臨床治療實(shí)體腫瘤的一線用藥。常用的有順鉑、碳鉑和異丙鉑等。,第六章 抗腫瘤藥物,第三節(jié) 抗腫瘤金屬鉑配位化合物,喜樹堿是從中國珙桐科植物喜樹中提取出來的一種生物堿。試驗(yàn)表明它對許多實(shí)

14、體瘤有抗腫瘤活性。羥基喜樹堿同喜樹堿一樣，對消化系統(tǒng)腫瘤均有效如胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌等，但毒性較大，拓?fù)涮婵凳窍矘鋲A衍生物，具有抗腫瘤活性強(qiáng)，抗癌譜廣的特點(diǎn)。,第六章 抗腫瘤藥物,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分及衍生物,一 、喜樹堿類藥物,長春堿類抗腫瘤藥物是從夾竹桃科植物長春花中分離得到的具有抗癌活性的一類生物堿，主要藥物如長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。,第六章 抗腫瘤藥物,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分及衍生物,二 、長春堿

15、類藥物,鬼臼毒素是美鬼臼和喜馬拉雅鬼臼根莖中的主要生物堿，因毒性反應(yīng)嚴(yán)重而不能用于臨床。經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得到依托泊苷是現(xiàn)今常規(guī)用于惡性腫瘤的化療藥物，對單核細(xì)胞白血病有效，對小細(xì)胞肺癌療效顯著；替尼泊苷脂溶性高，為治療腦瘤首選藥。但依托泊苷和替尼泊苷這兩種藥存在抗瘤譜差，生物利用度低，骨髓和胃腸道毒副反應(yīng)等缺點(diǎn)，因此將依托泊苷結(jié)構(gòu)改造得到氨基糖依托泊苷和依托泊苷的磷酸鹽。,第六章 抗腫瘤藥物,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分及衍生物,三、鬼臼毒

16、素類藥物,第六章 抗腫瘤藥物,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分及衍生物,三、鬼臼毒素類藥物,紫杉醇是從美國西海岸的短葉紅豆杉的樹皮中提取得到的具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，主要用于治療乳腺癌、卵巢癌。聯(lián)合用藥時(shí)對非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌也有明顯的療效。紫杉特爾是用10-去乙?；鶟{果赤霉素進(jìn)行半合成得到的。其水溶性好于紫杉醇，抗瘤譜更廣。,第六章 抗腫瘤藥物,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分及衍生物,四、紫杉烷類藥物,抗腫瘤抗生素與抗感染的抗生