[教育]原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤

1、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL),原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤－指中樞系統(tǒng)以外體內(nèi)　各處均無淋巴瘤而只發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤,根據(jù)病因，PCNSL分為兩大類：１.免疫功能正常的PCNSL２.免疫功能有缺陷者的PCNSL－如愛滋病(AIDS)，器官二者臨床及影像表現(xiàn)有所不同,繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤－中樞系統(tǒng)

2、以外還有淋　　　　　　　　　　　　　　巴瘤　二者在病理及影像學(xué)上表現(xiàn)是一致的．但繼發(fā)者以腦膜轉(zhuǎn)移為多見．,認(rèn)為以下3種患者具有易患性:①器官移植接受者;②先天性免疫功能缺限者(如Wiskott-Aldrich綜合征);③后天性免疫功能缺限者(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、EB病毒感染者和類風(fēng)濕疾病以及艾滋病等)。 故而對上述3類人員,罹患CNS疾病時,應(yīng)格外警惕本病的發(fā)生。,PCNSL,ＰＣＮＳＬ為較為罕見的中原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，

3、ＷＨＯ分類為Ⅲ、Ⅳ級。過去的命名較亂，曾稱為淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤等。目前認(rèn)為它與體內(nèi)其他部位的非何杰金淋巴瘤屬同一性質(zhì)。病理分型光鏡下多為大Ｂ細(xì)胞型（７０％），少數(shù)為Ｔ細(xì)胞型。T細(xì)胞淋巴瘤(T2PCNSL)極少見,其中部分為Ki21抗原(CD30)陽性的T2PCNSL，T2PCNSL與B2PCNSL相比更具侵襲性,好發(fā)于青年男性,更易累及后顱窩及軟腦膜，Ki21+PCNSL以病情進(jìn)展迅速,對激素缺乏反應(yīng),預(yù)后極差為特點(diǎn)　　大體病理

4、為孤立或多發(fā)的圓形病灶，也可為境界不清的　侵潤或彌漫分布。多發(fā)病灶者并不少見。愛滋病者多發(fā)型常見?！　　NSPML生長方式可呈結(jié)節(jié)狀或在腦室周圍和軟腦膜下葡匐生長,如為結(jié)節(jié)狀,切面一般為黃白色。,,發(fā)生機(jī)制中樞神經(jīng)系統(tǒng)既無淋巴循環(huán),也無淋巴組織集聚,那么CNSPL是怎樣發(fā)生的?1.最早有人認(rèn)為是起源于軟腦膜血管的膜母細(xì)胞,后期侵入鄰近腦組織,并擴(kuò)展到穿支血管周圍間隙,最終侵犯半球深部組織。2.而Shibata認(rèn)為本病起源于蛛網(wǎng)

5、膜下腔或脈絡(luò)叢的淋巴細(xì)胞,其沿著Virchow-Robin間隙浸潤生長直至形成腦實(shí)質(zhì)內(nèi)腫瘤。但是通過近幾年的研究,提出兩種新學(xué)說:１.是非腫瘤性淋巴細(xì)胞在CNS反應(yīng)性集聚所致。淋巴細(xì)胞集聚于CNS,可能發(fā)生于感染或炎性過程,很可能是由病毒誘導(dǎo)。２.認(rèn)為淋巴結(jié)和淋巴結(jié)以外的B淋巴細(xì)胞被激活,并發(fā)生間變而成為腫瘤,這些瘤細(xì)胞在血液內(nèi)發(fā)生遷移,進(jìn)入CNS而成為淋巴瘤最近有作者認(rèn)為腫瘤是起源于腦網(wǎng)膜細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞而石群立等人則認(rèn)

6、為bcl-2基因產(chǎn)物表達(dá)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡障礙與中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。,發(fā)病機(jī)制與病因有兩種假說:(1)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染過程中,一群反應(yīng)性淋巴細(xì)胞進(jìn)入腦　組織,其中某一克隆在一系列轉(zhuǎn)化機(jī)制中惡變;(2)外周淋巴細(xì)胞被激活并轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞,隨血流轉(zhuǎn)移并集結(jié)于中樞神經(jīng)系統(tǒng),但原發(fā)部位的病灶仍很微小而無法檢測到“中樞神經(jīng)系統(tǒng)為相對的免疫特免區(qū),惡性細(xì)胞在外周可被健全的免疫系統(tǒng)清除,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)卻得到相對的保護(hù)而存留所以,即使在

7、進(jìn)展期,PCNSL也很少累及外周器官”此外,已發(fā)現(xiàn)一系列表面抗原同時存在于造血細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞上,如類主要組織相容性抗原(HLA2DR或Ia樣抗原)及Leu7/HNK21分子!神經(jīng)細(xì)胞粘附分子!神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞粘附分子!少突膠質(zhì)細(xì)胞粘附分子"上述分子可能參與淋巴瘤細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異粘附",病理學(xué)PCNSL是一廣泛浸潤腦實(shí)質(zhì)、脊髓及軟腦膜等多個部位的彌漫性病變，鏡下PCNSL呈典型的環(huán)血管生長模式,有的甚至侵犯

8、血管壁。除AIDS相關(guān)PCNSL外,出血壞死和血管生成均不常見，病變處常見反應(yīng)性小T淋巴細(xì)胞和星形細(xì)胞，90%以上PCNSL是生發(fā)中心來源的CD20+B細(xì)胞淋巴瘤,共表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)記L2,常見病理分型為彌漫性大細(xì)胞型、免疫母細(xì)胞型或淋巴母細(xì)胞3種。病變周圍反應(yīng)性淋巴細(xì)胞往往是良性的T淋巴細(xì)胞“T細(xì)胞PCNSL(CD3+,CD45RO+)僅占不到10%,且易浸潤腦脊膜特點(diǎn)是多發(fā)生于腦脊液通路的鄰近部位,臨床表現(xiàn)?。?發(fā)病年

9、齡：免疫系統(tǒng)正常者為５０－６０歲　　　　　　　免疫系統(tǒng)缺陷者為３０歲左右　　　　　　　男女比例為3:2?。?癥狀：頭痛，癲癇、神經(jīng)功能異常等　　　絕大多數(shù)病前有歷時數(shù)周至數(shù)月甚至數(shù)年的潛伏期,表現(xiàn)為非特異性的神經(jīng)或視覺癥狀，認(rèn)知能力及性格改變是其最常見的早期臨床表現(xiàn)　３.預(yù)后：較差，病變對放療敏感，但易復(fù)發(fā)?！。?發(fā)病率：PCNSL在人免疫缺陷病毒(HIV)感染人群　　　　　　中的發(fā)病率為1.6%~9.0%, 占AIDS患者

10、顱　　　　　　內(nèi)腫瘤的第2位，近年其發(fā)病率也在不斷上　　　　　　升,５.診斷：PCNSL確診需立體定位下的腦組織活檢。影像學(xué)　　　檢查是其極為重要的輔助手段,主要包括CT、MRI、　　　腦血管造影和125I2IMP正電子發(fā)射斷層掃描(PET),其　　　中PET對PCNSL診斷與其他顱內(nèi)腫瘤的鑒別以及判　　　斷早期復(fù)發(fā)更有價(jià)值。 ６．PCNSL常見轉(zhuǎn)移途徑有兩條：　　　　一是腫瘤細(xì)胞的直接浸潤,　另一是通過腦脊液(CSF)沿著蛛

11、網(wǎng)膜下腔的播散“PCNSL　累及脊髓往往是腦實(shí)質(zhì)的腫瘤細(xì)胞沿著白質(zhì)神經(jīng)干從延髓　髓質(zhì)直接浸潤至脊髓以及通過Virchow2Robin間隙沿著蛛　網(wǎng)膜下腔廣泛播散所致,７治療　　1） 手術(shù)　　　手術(shù)不能根治,對延長生存期無益“其作用僅限于明確　　　組織學(xué)診斷,降低顱壓?！　? ）糖皮質(zhì)激素　　　糖皮質(zhì)激素的腫瘤溶解及消腫作用使超過40%患者應(yīng)　　　用后癥狀迅速緩解,腫瘤體積明顯縮小,因此本病確診　　　前一般禁用激素”Hayabuc

12、hi等　　3） 放療　　　聯(lián)合應(yīng)用全腦放療(WBRT)和糖皮質(zhì)激素　　4） 化療　　５）聯(lián)合治療　　6） 難治或復(fù)發(fā)PCNSL治療　聯(lián)合治療的發(fā)展使PCNSL患者的CR率有了明顯提高,但仍有10%~15%患者難治,35%~60%復(fù)發(fā)"復(fù)發(fā)常見于治療后2年,也有的延至5年"發(fā)病時即已累及眼或軟腦膜者復(fù)發(fā)率更高",診斷與鑒別診斷下列特征為PCNSL的診斷依據(jù):(1)病史與臨床表現(xiàn):臨床表現(xiàn)多變

13、,診斷困難，若病程為進(jìn)行　性,對激素治療反應(yīng)好,并有器官移植,AIDS及各種先天免疫　缺陷等基礎(chǔ)疾病時,應(yīng)特別警惕該病(2)影像學(xué):顱內(nèi)多發(fā)或單發(fā)腫塊,特別是位于腦室周圍或鄰近　蛛網(wǎng)膜下腔,增強(qiáng)后呈等密度或高密度強(qiáng)化,用激素后戲劇　化消退,應(yīng)高度懷疑PCNSL“50%的AIDS2PCNSL呈環(huán)型　增強(qiáng),而非AIDS2PCNSL幾乎沒有該現(xiàn)象 (3)CSF生化常規(guī)無特異改變,病理細(xì)胞陽性率不到30%，若　找到單克隆淋巴細(xì)胞可基本確診

14、(4)立體定位細(xì)針吸取活檢:是診斷PCNSL的金標(biāo)準(zhǔn),活檢前忌　用激素。,(5)全身檢查排除淋巴瘤腦轉(zhuǎn)移”確診為PCNSL后還應(yīng)行脊　髓MRI及眼部裂隙燈檢查了解脊髓，眼球有無累及123I2IMPSPECT及CSF可溶性CD27(sCD27)的測定,對PCNSL的早期診斷有極高價(jià)值”,影像表現(xiàn),１.發(fā)病部位　　幕上者多見，位于額葉、顳葉、頂葉；常侵犯額葉白質(zhì)、　　胼胝體、基底節(jié)區(qū)及腦室旁等深部組織，位于表淺位置　　的少見?！　∧?/p>

15、下者多位于小腦半球,其次為小腦蚓部。２.平片　可見顱高壓征象３.ＤＳＡ　可見腫瘤血管和腫瘤染色４.ＣＴ　　平掃　等或稍高密度，瘤周可有輕至中度水腫。　　　　鈣化、出血及囊變非常少見　　增強(qiáng)　病變呈中等程度均勻強(qiáng)化（免疫功能正常者）　　　　　環(huán)行強(qiáng)化（免疫功能缺陷者）　　　　　可不強(qiáng)化（多見于激素治療后）,５.ＭＲ　　平掃　Ｔ１ＷＩ　等或略低信號　　　　?。裕玻祝伞　　　　　〉然蚵缘托盘枺ㄔ?yàn)槟[瘤細(xì)胞豐富排列緊密，　　

16、　　　　　　　細(xì)胞核與細(xì)胞漿的比值高）　　　　　高信號（明顯壞死者）　　　　　　　增強(qiáng),圖1 CT平掃示左側(cè)腦室后角旁白質(zhì)腫塊,呈較高密度(與灰質(zhì)相比),周圍水腫明顯 圖2,3 與圖1同一病人,MR平掃示病變?yōu)榈萒2信號(圖2),增強(qiáng)掃描呈團(tuán)塊狀均勻明顯強(qiáng)化(圖3) 圖4 MR增強(qiáng)掃描,示胼胝體上方左頂葉占位明顯強(qiáng)化,動態(tài)增強(qiáng)示腫瘤時間2信號強(qiáng)度曲線呈緩慢上升"1代表腫瘤強(qiáng)化區(qū),2代表瘤周水腫組織,3代表血管 圖6

17、 額葉膠質(zhì)瘤(級)呈花環(huán)樣強(qiáng)化,動態(tài)增強(qiáng)時間2信號強(qiáng)度曲線示實(shí)性瘤體早期強(qiáng)化明顯,呈快速上升型,其后亦有持續(xù)性強(qiáng)化"1代表腫瘤實(shí)性強(qiáng)化區(qū),2代表瘤內(nèi)囊變壞死區(qū),3代表血管 圖8 病理示瘤組織彌漫密集!呈片狀分布,瘤細(xì)胞大小較一致,胞質(zhì)少,核大,染色質(zhì)呈顆粒狀(HE@400) 圖9 病理示瘤細(xì)胞圍繞血管呈袖套樣浸潤(HE@200)圖10 病理示網(wǎng)狀纖維豐富,呈放射狀或環(huán)狀排列,瘤細(xì)胞分布其中(網(wǎng)狀纖維染色@200),

18、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤分為原發(fā)性和繼發(fā)性2類,原發(fā)性是指由淋巴細(xì)胞起源的,無中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外病變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤[2]"發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤絕大多數(shù)都是非霍奇金淋巴瘤,且多為B細(xì)胞性[3]"一!PCNSL的CT!MR表現(xiàn)及病理基礎(chǔ)本病可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位,大多位于幕上,好發(fā)于深部腦白質(zhì),最常表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的腫塊或結(jié)節(jié),以單發(fā)病變?yōu)槌Ｒ?亦可表現(xiàn)為彌漫浸潤,無明顯的腫塊和結(jié)節(jié),并稱

19、之為大腦淋巴瘤病[4]"本組病灶亦多發(fā)生于深部腦白質(zhì),僅6例8個病灶位于腦表面,均表現(xiàn)為腫塊和結(jié)節(jié)"亦有1例晚期患者為腦內(nèi)彌漫浸潤"本組22例中19例24個病變密度或信號均勻,僅3例病變中心有囊變,均未見病變內(nèi)出血,16例CT檢查有半數(shù)病變呈均勻稍高密度,未見1例有鈣化“影像表現(xiàn)與手術(shù)及大體病理所見亦相吻合"發(fā)生在深部白質(zhì)的淋巴瘤在CT平掃時呈均勻稍高密度,而膠質(zhì)瘤常呈不均勻

20、低密度,因而在定性診斷上有一定價(jià)值"為什么淋巴瘤在CT上呈稍高密度?筆者觀察到淋巴瘤富于細(xì)胞成分,腫瘤組織中間質(zhì)成分相對較少;電鏡下也證實(shí)淋巴細(xì)胞胞質(zhì)少!細(xì)胞核大,染色質(zhì)數(shù)量多"淋巴瘤的此種病理基礎(chǔ)決定了其瘤體組織能吸收較多的X射線,因而在CT上可呈較高的密度",PCNSL的MR信號有一定的特異性,T1WI呈等或稍低信號,T2WI呈稍低或等信號,本組中T1WI呈等信號7個,低信號4個;T2

21、WI上,其實(shí)質(zhì)部分5個呈稍低信號,6個呈等信號,其中1例中心囊變呈高信號"MR上信號形成的基礎(chǔ)目前尚無定論,根據(jù)本組病例的病理結(jié)果推斷,可能與淋巴瘤內(nèi)豐富的網(wǎng)狀纖維分布及瘤體富于細(xì)胞成分有關(guān)"淋巴瘤細(xì)胞胞質(zhì)少,核大,常染色質(zhì)多,細(xì)胞器缺乏,核糖體豐富,故細(xì)胞含水量較少"網(wǎng)狀纖維為纖細(xì)而分支較多的纖維,互相連接成網(wǎng),又稱嗜銀纖維,其主要成分為膠原蛋白,含水量亦很少,可用浸銀法染色"

22、;本組5例淋巴瘤網(wǎng)狀纖維染色中,均顯示網(wǎng)狀纖維豐富,呈放射狀或環(huán)狀排列,瘤細(xì)胞分布其中,對照組中2例膠質(zhì)瘤經(jīng)網(wǎng)狀纖維染色無此表現(xiàn)"由于淋巴瘤組織具有這些特性,其含水量相對較少,又有較多的纖維成分,故T1WI呈均勻稍低信號,T2WI呈等信號或稍低信號"因此,淋巴瘤在MRI上的信號特點(diǎn)與膠質(zhì)瘤有較大不同",二!PCNSL的對比劑增強(qiáng)特點(diǎn)及血管生成特性增強(qiáng)掃描時,淋巴瘤強(qiáng)化有一定特點(diǎn)"本組病

23、例中,24個病變呈團(tuán)塊狀或結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化,強(qiáng)化程度均為中度到明顯強(qiáng)化,3個呈環(huán)形強(qiáng)化"為研究淋巴瘤強(qiáng)化的機(jī)理及特點(diǎn),筆者對淋巴瘤的組織形態(tài)學(xué)及MVD!VEGF進(jìn)行了探討,并與膠質(zhì)瘤進(jìn)行比較"結(jié)果表明,淋巴瘤與膠質(zhì)瘤A組(~級)MVD值的差異有非常顯著性意義,而與膠質(zhì)瘤B組(~級)的差異無顯著性意義"結(jié)合影像學(xué)上增強(qiáng)掃描表現(xiàn),即~級膠質(zhì)瘤強(qiáng)化明顯,而~級膠質(zhì)瘤強(qiáng)化多不明顯,可以推斷腦淋巴瘤病變增強(qiáng)

24、的機(jī)制是由于血腦屏障(bloodbrainbarrier,BBB)的破壞所致"BBB破壞使對比劑由血管內(nèi)滲透到組織的細(xì)胞外間隙,導(dǎo)致病變組織強(qiáng)化"雖然組織內(nèi)無流空的微血管內(nèi)的對比劑也能產(chǎn)生增強(qiáng)作用,這在~級膠質(zhì)瘤的強(qiáng)化上可能有一定作用,但本組淋巴瘤MVD值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于膠質(zhì)瘤A組(~級),反映了淋巴瘤中新生血管數(shù)目較少,故其增強(qiáng)的機(jī)制主要是BBB的破壞"腫瘤細(xì)胞圍繞血管呈袖套樣浸潤為腦內(nèi)淋巴瘤的特征

25、性病理表現(xiàn),由此導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損,繼而破壞了BBB"膠質(zhì)瘤A組(~級)MVD值高,具有較多新生血管,又有BBB的明顯破壞,增強(qiáng)后強(qiáng)化明顯"而膠質(zhì)瘤B組(~級)MVD值與淋巴瘤相近,血供較少,因其BBB破壞較輕或未受破壞,故增強(qiáng)后強(qiáng)化多不明顯或不強(qiáng)化",近年來,國外對腦腫瘤行動態(tài)增強(qiáng)掃描及灌注成像研究,發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)惡性淋巴瘤新生血管數(shù)目較少,從而具有較低的相對腦血流容積(relativecerebra

26、lbloodvolume,rCBV),提示腫瘤早期強(qiáng)化不明顯,而是呈緩慢增強(qiáng),逐漸達(dá)到高峰,據(jù)此可用以鑒別惡性膠質(zhì)瘤與淋巴瘤[9,10]"本組中2例PCNSL行動態(tài)增強(qiáng)掃描,早期強(qiáng)化均不明顯,而是呈緩慢上升型強(qiáng)化,表明其血供較少,也提示強(qiáng)化的機(jī)制主要為BBB的破壞"而對照膠質(zhì)瘤A組(~級)均有早期明顯強(qiáng)化,其后又有持續(xù)性強(qiáng)化,反映其既有較高的rCBV,亦有BBB的破壞,與PCNSL不同"但由于

27、病例數(shù)目少,其內(nèi)在機(jī)理有待進(jìn)一步研究"總之,PCNSL的病理學(xué)基礎(chǔ)決定其CT!MR表現(xiàn)有一定特征性,運(yùn)用不同的影像學(xué)檢查方法和技術(shù),多數(shù)病例可以作出正確的診斷",３０１　病例１,３０１病例２,３０１病例３,Fig 1. Case 13: 61-year-old immunocompetentwoman with diffuse large celllymphoma.A, Contrast-enhance

28、d axial T1-weighted image shows an enhancing lesionadjacent to the posterior aspect of theleft lateral ventricle. Motion artifact causessome image compromise.B, Axial T2-weighted image shows T2prolongation in the d