原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診治現(xiàn)狀賈永前

1、PCNSL的定義,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是指患者診斷時(shí)腫瘤局限于大腦、小腦、腦干、眼、軟腦膜和脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位；1929年由Bailely醫(yī)師首先報(bào)道（Arch Surg 1929, 18:1359-1402），當(dāng)時(shí)稱為“顱內(nèi)軟腦膜起源的肉瘤性腫瘤”；2008年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL of CNS）。,PCNSL的發(fā)病情況,占NHL的2-3%，占CNS惡性腫瘤的約3%B-細(xì)胞

2、淋巴瘤占98%， T細(xì)胞淋巴瘤小于2%免疫缺陷病人PCNSL：HIV感染、器官移植患者、Wiskott-Aldrich綜合征、RF、SS、SLE等,臨床表現(xiàn),神經(jīng)損害癥狀 70%顱內(nèi)高壓 50-60%神經(jīng)精神癥狀 43%癲癇發(fā)作14%眼部癥狀 4%CT表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)高密度結(jié)節(jié)或腫塊，邊界清楚，可強(qiáng)化MRI表現(xiàn)為T1和T2時(shí)間延長(zhǎng)，T1加權(quán)相為低信號(hào)，與水腫帶相似，T2加權(quán)相為高信號(hào)血管周圍間隙Virchow-Robi

3、n腔內(nèi)出現(xiàn)強(qiáng)化較具有特異性,癥 狀,影像學(xué)改變,影像學(xué)檢查對(duì)PCNSL的診斷有重要鑒別意義,PTlWI上，病灶呈等或稍低信號(hào)；T2WI呈等或稍高信號(hào)，但相對(duì)于正常腦灰質(zhì)呈等或低信號(hào)影； MRI增強(qiáng)掃描，病灶多明顯均勻強(qiáng)化，強(qiáng)化的程度與血腦屏障的破壞程度有關(guān)； 磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)由于 腫瘤組織內(nèi)水分子擴(kuò)散受限，DWI呈高信號(hào)，ADC值減低。PCNS

4、L的ADC值一般為0.7-0.9mm ／s，低于彌漫性星形細(xì)胞瘤、腦膜瘤和高級(jí)別的膠質(zhì)瘤。,,圖1 CT平掃，圖2、3 MRI 平掃， 圖4 MRI 增強(qiáng)掃描,,右額葉淋巴瘤MRI。A． T1WI 示腫瘤呈均勻低信號(hào)，邊界清楚，周圍有水腫； B． T2WI 示腫瘤呈等及稍高信號(hào)，邊界清楚，內(nèi)有一小條狀高信號(hào)； C． FLAIR 示腫瘤呈等及稍高信號(hào)； D． MRI 增強(qiáng)后出現(xiàn)典型的“尖角征”，,,常伴周圍組織水腫,臨床病理學(xué)特征,

5、累積部位：幕上腫瘤占60-70%，額葉、顳葉、頂葉、枕葉CSF：可出現(xiàn)蛋白升高，少數(shù)見細(xì)胞異常免疫表型：GCB及混合型多見，BCL-6易見表達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)：6q-常見，約占48%，明顯高于非PCNSL淋巴瘤,病理顯示淋巴樣細(xì)胞彌漫增生，伴血管周圍生長(zhǎng)，C-Myc基因常陽(yáng)性,Blood 1013,122:2318,PCNSL的分子發(fā)病機(jī)制,CDKN2A的過度甲基化 45%6q缺失相關(guān)的基因 PRDM1抑癌基因

6、，與B細(xì)胞分化有關(guān) PTPRK 細(xì)胞粘附分子 A20(TNFAIP3) NFκB signaling的負(fù)向調(diào)控CARD11 和 MyD88的過度激活小分子RNA的調(diào)控 miRNA 17-92,診 斷,開顱手術(shù)立體定向活檢術(shù)Fine提出的 診斷步驟,治 療,手術(shù)治療 單純手術(shù)治療即使顯微鏡下行根治性手術(shù)，也不能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間；手術(shù)的意義主要在于獲取活檢標(biāo)本,C

7、hin J Nerv Ment Dis Vol．38， No．1 January 2012,放 射 治 療,PCNSL對(duì)放療高度敏感， 全顱腦及全脊髓放療 ORR 80%，CR率可達(dá)50%；但緩解期短，一般 10—14月， WBR 一般采用40Gy，腫瘤局部劑量 45Gy； 超過 50Gy，不能提高緩解率及生存時(shí)間反而導(dǎo)致（1）腦壞死及（2）腦白質(zhì)病；全脊髓放療的價(jià)值？ 一般僅適合CSF有異常細(xì)胞者眼淋巴瘤：即使單眼也

8、應(yīng)照射雙眼+ 2/3 WBR（35-45Gy）,PCNSL預(yù)后較差， 接受單獨(dú)放射治療后中位生存期只有9個(gè)月左右,CANCER October 15, 2007 / Volume 110 / Number 8,PCNSL的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),完全緩解：治療后病灶較治療前完全消失，如為曾活檢部位和(或)曾經(jīng)有出血、感染的部位或治療前病灶直徑>5 cm的部位，治療后病灶直徑25％，或出現(xiàn)新病灶。,J Clin Oncol，2005，23(

9、1)：5034—5043．,化學(xué)治療,1993年 Fine等通過回顧性研究證明了單用化療治療比單用放射治療提高了病人的中位生存時(shí)間（16-29個(gè)月）；藥物：HD-MTX、HD-Ara-C、亞硝脲類、甲基芐肼、塞替哌、拓?fù)涮婵?、替莫唑胺等MTX 3000-8000mg/m2, 靜脈輸注 4-6小時(shí)成為金標(biāo)準(zhǔn)治療鞘內(nèi)注射 MTX 適應(yīng)癥？治療模式：化療 + 放療模式 而放療+化療則可能

10、會(huì)降低療效,上海華山醫(yī)院 2009年,PCNSL 71例療效評(píng)估 54例 放棄治療 10例 中位生存期 1月 單純化療或放療15例 中位生存期 17月 化療+放療 29例 中位生存期 22月 （P>0.05）,中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,40例患

11、者中位生存時(shí)間為26個(gè)月；2年生存率 65.2％ ；HD—MTX聯(lián)合全腦放療組患者完全緩解率73.3％ ． 中位生存時(shí)間38.5個(gè)月，2年生存率80．6％,中國(guó)神經(jīng)腫瘤雜志 2011，9(1)：21—2,北京天壇醫(yī)院 2014,為靶向治療組 采用大劑量甲氨喋呤(3000mg/L)聯(lián)合利妥昔單抗(375 medm~)傳統(tǒng)治療組(28例)采用WBR+大劑量MTX(3000mg/m2) 治療2～6個(gè)周期結(jié) 果： 靶向

12、治療組 CR 5例，PR 2例； 中位PFS 28個(gè)月 傳統(tǒng)治療組 CR 12例 ，PR11例，中位PFS 11個(gè),中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志2014年1月第13卷第1期,國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),Lancet Oncol 2010; 11: 1036–47,primary CNS lymphoma 75 centresMay, 2000, and May, 2009551 patients (median age 63

13、 years 55–69),用藥方案：化療加放療組,HD methotrexate (4 g/m2 over 4 h) on day 1 of six 14-day cycles; HD methotrexate plus ifosfamide (1?5 g/m2) on days 3–5 of six 14-day cycles.WBR 總劑量 45 Gy, 共30次，每次 1?5 Gy,單純化療組,達(dá)CR者，觀察，無WBR

14、未達(dá) CR者 4療程大劑量阿糖胞苷 (two doses of 3 g/m2 daily as 3 h intravenous infusions) on days 1–2 of a 21-day cycle,,,,大劑量阿糖胞苷在PCNSL治療中的應(yīng)用,Lancet 2009; 374: 1512–20,24 centres in six countries. 79 patients4療程methotrexate 3&

15、#183;5 g/m2 on day 1 (n=40) 或 methotrexate 3·5 g/m2 on day 1 plus cytarabine 2 g/m2 twice a day on days 2–3 (n=39).,結(jié) 果,預(yù)后的影響因素,Int J Hematol (2014) 99:450–456,,,,,,PCNSL的治療展望,Annals of Oncology 25: 3

16、16–322, 2014,關(guān)于大劑量MTX治療的體會(huì),常規(guī)HD-MTX 24小時(shí)給藥 骨髓抑制 粘膜毒性 肝功損害 。。。 藥物代謝類型 四氫葉酸解救時(shí)間方法短程HD-MTX？,第1組 6例 使用藥劑量為 200mg/kg，靜脈滴注6小時(shí)； 第2組6例使用大劑量MTX 400mg/kg， 持續(xù)靜脈滴注6小時(shí),中國(guó)藥物與臨床 2005, 5（3）：