2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、丙型肝炎治療領(lǐng)域的發(fā)展,1974年,最早被命名為“非甲非乙型肝炎”1986年,羅氏公司Sidney Pestka博士第一個(gè)成功克隆并使干擾素產(chǎn)品化--第一個(gè)基因工程產(chǎn)品:羅擾素(干擾素α-2a)。1989年,首次開展干擾素對非甲非乙型肝炎的臨床試驗(yàn),并驗(yàn)證其對此類患者有效:Davis et al. NEJM 1989;DiBisceglie et al. NEJM 1989 1989年,丙型肝炎病毒被分離鑒定 1991年,F(xiàn)D

2、A批準(zhǔn)Roche的普通干擾素α-2a(羅蕘愫)實(shí)際用于臨床治療慢性丙肝1997年,NIH發(fā)布丙型肝炎處理與治療共識(shí),Dr. Sidney Pestka,慢性丙肝治療的進(jìn)展,派羅欣+利巴韋林成為慢性丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn),羅氏首個(gè)普通干擾素α產(chǎn)品上市,但療效有待提高,,1986,2008,2002,派羅欣率先針對特殊丙肝患者開展臨床研究,派羅欣率先制定RGT治療策略,新型小分子化合物提高SVR率,普通干擾素α用于丙肝治療的局限,普通干擾素單藥

3、治療慢性丙肝的SVR率<20%普通干擾素+利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙肝的SVR率<40%臨床亟待一種更為高效的慢性丙肝治療方案,從而提高臨床總體SVR率,慢性丙肝治療的進(jìn)展,派羅欣+利巴韋林成為慢性丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn),羅氏首個(gè)普通干擾素α產(chǎn)品上市,但療效有待提高,,1986,2008,2002,派羅欣率先針對特殊丙肝患者開展臨床研究,派羅欣率先制定RGT治療策略,新型小分子化合物提高SVR率,,聚乙二醇化使干擾素的藥理學(xué)特

4、性增強(qiáng),給蛋白加上聚乙二醇(PEG) 基團(tuán)將引起:1血漿半衰期延長清除率降低免疫原性降低聚乙二醇化蛋白的特性依賴于:1,2PEG基團(tuán)的結(jié)構(gòu) (例如:大小、分支、聯(lián)接鍵的強(qiáng)度)附于母體化合物的位置,1. Hoffmann-La Roche. Roche Facets. PEGASYS®2. Delgado C, et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst 1992; 9: 249

5、,藥代動(dòng)力學(xué)(PK)概要,*根據(jù)患者體重有所不同。 ?不因患者體重不同而改變。,1. Perry C, Jarvis B. Drugs 2001; 61: 22635. Reddy K. Ann Pharmacother 2000; 34: 915 2. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 5566. Hoffmann-La Roche. PEGASYS® Monog

6、raph3. PEG-Intron® PDR®7. INTRON® A PDR®4. ROFERON®-A PDR®,現(xiàn)階段使用的兩種聚乙二醇干擾素之間的差異,1. Bailon P, et al. Bioconjugate Chem 2001; 12: 1952. Kozlowski A, et al. BioDrugs 2001; 15: 4193. Wang Y

7、-S, et al. Biochemistry 2000; 39: 106344. Youngster S, et al. Curr Pharm Des 2002; 8: 2139 5. Grace M, et al. J Interferon Cytokine Res 2001; 21: 1103,,,,慢性丙肝治療的里程碑臨床試驗(yàn)最高的總體SVR率——66%,1. McHutchison JG et al. N Engl J

8、 Med. 1998:1485-1492. 2. Lindsay K et al. Hepatology. 2001:395-403. 3.徐道振, 等. 中華傳染病雜志. 2004; 22: 221. 4. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358(9286): 958-65. 6. Zeu

9、zem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,SVR率(%),,,,,,,,,,,,,,,,,13,44,66,0,10,20,30,40,50,60,70,普通干擾素1998年1,普通干擾素+ 利巴韋林2002年4,派羅欣®+利巴韋林2005年6,,,派羅欣®2004年3,41,,25,PEG-IFNα-2b (12KD)2001年2,PEG-IFNα-2b

10、 (12KD)+利巴韋林20015,54,,單藥治療方案,聯(lián)合治療方案,Fried研究:唯有派羅欣證明對所有基因型和病毒載量的丙肝療效均優(yōu)于普通干擾素+利巴韋林,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,,,基因1型,基因2/3型,SVR (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,43%,56%,33%,41%,,65%,81%,58%,74%,0,20,40,60,80,

11、100,拷貝/mL,拷貝/mL,拷貝/mL,拷貝/mL,,普通干擾素 3 MIU + 1000/1200 mg 利巴韋林 (n = 428)派羅欣 180 μg + 1000/1200 mg 利巴韋林 (n = 437),,,≤2 x 106,>2 x 106,≤2 x 106,>2 x 106,,中國注冊臨床研究——派羅欣單藥治療的SVR率明顯優(yōu)于普通干擾素,ITT 分析;P < 0.0001,,,,,,,,,,

12、,0,10,20,30,40,16.7%,SVR (%),41.1%,,普通干擾素3 MIU tiw,派羅欣180 mg qw,,徐道振, 等. 中華傳染病雜志, 2004, 22(4):221-224.,,50,,,,,,,,,,Hadziyannis研究——第一個(gè)針對不同基因型患者的最優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)治療方案,84%,79%,0,20,40,60,SVR (%),基因1型,80,81%,80%,,,,,,,,,,,,,,,100,基因2

13、/3型,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,96 144 99 153,,LD = 利巴韋林 800 mg/天 SD = 利巴韋林 1000/1200 mg/天,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,派羅欣180 ?g + 利巴韋林,29%,41%,42%,52%,n= 101 118 250 271,,,,,派羅欣180 ?

14、g+利巴韋林1000–1200 mg/天治療48周是基因1型的優(yōu)化治療方案 基因2/3型患者只要24周療程,800 mg/天利巴韋林劑量就足夠達(dá)到理想的療效,派羅欣治療獲得SVR即為徹底根治——第一次證明PEG-INF治療獲得SVR的患者超過99%無復(fù)發(fā),997名經(jīng)派羅欣單藥治療或聯(lián)合利巴韋林治療后,達(dá)到SVR的患者,歷經(jīng)5年的長期隨訪,僅有8例在平均2年后HCV RNA轉(zhuǎn)為陽性,且不排除他們屬于再次感染的可能性。,Swain et

15、 al, EASL 2007,,,,,,0,20,40,60,隨訪期間病毒維持陰性的患者比例(%),80,,,,,,,,,100,總體,單藥治療,99.2%,99.2%,98.8%,100%,人數(shù)= 997 163 666 75 93,98.9%,聯(lián)合治療,聯(lián)合治療ALT‘正?!颊?單藥或聯(lián)合治療HIV–HCV共感染患者,派羅欣聯(lián)合治

16、療方案——從III期臨床到此后的實(shí)際治療始終呈現(xiàn)理想的SVR率,* 利巴韋林的推薦劑量:基因1型是1000–1200 mg/天;基因2/3型是800 mg/天.,1. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250; 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Zehnter E, et al. 56th AASLD 2005;

17、 Abstract 1233; 4. Bourliere M, et al, AASLD 2007; Abstract 285; 5. Witthoeft T, et al. EASL 2008.,,臨床試驗(yàn)中的SVR率1, 2,,德國3,Practice5,派羅欣180 ?g+利巴韋林*,真實(shí)的臨床數(shù)據(jù),,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,100,SVR (%),,,90,80,基因2/3型

18、,66%,60%,61%,總體,84%,基因1型,73%,85%,,法國4,,,,,52%,63%,76%,,,60%,49%,,79%,慢性丙肝治療的進(jìn)展,派羅欣上市后聯(lián)合利巴韋林成為慢性丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn),羅氏首個(gè)普通干擾素α產(chǎn)品上市,但療效有待提高,,1986,2008,2002,派羅欣率先針對特殊丙肝患者開展臨床研究,派羅欣率先制定RGT治療策略,新型小分子化合物提高SVR率,,,,患者比例,,基因1型LVL,,基因1型HVL

19、,ALT正常,,基因2/3型,,代償期肝硬化,復(fù)發(fā),無應(yīng)答者,高,低,丙肝治療領(lǐng)域特殊患者的醫(yī)學(xué)需求,HIV-HCV 合并感染,,,腎功能不全、透析,,肝移植,Zeuzem研究,III期臨床,APRICOT研究,,,,PHOENIX研究,HELPS研究,,,,Repeat 研究,,12%,n=285,,20%,n=286,,40%,n=289,APRICOT研究——HIV–HCV合并感染患者,p=0.008,,p?0

20、.001,,p?0.001,,SVR:72周時(shí)HCV RNA <50 IU/mL;意向性治療分析,SVR (%),,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,普通干擾素+ 利巴韋林,派羅欣+ 安慰劑,派羅欣+ 利巴韋林,Torriani F, et al. N Engl J Med 2004; 351: 438,派羅欣+利巴韋林是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于治療HIV-HCV合并感染患者的聚乙二醇干擾素治療方案,HELP

21、S研究——派羅欣是血透丙肝患者目前唯一可用的干擾素,隨機(jī)分組,,治療時(shí)間(周),,,,,隨訪,隨訪,派羅欣135 µg/周,派羅欣90 µg/周,,,,,0,48,72,血透初治患者n=81,,Peck et al, EASL 2008,HELPS研究——派羅欣是血透丙肝患者目前唯一可用的干擾素,Peck et al, EASL 2008,15/38,15/43,23/38,16/43,,,,,,,,,,,,,

22、,,39%,37%,35%,61%,0%,20%,40%,60%,80%,cEVR,SVR率,病毒學(xué)應(yīng)答(%),,派羅欣 135 µg/wk,,派羅欣 90 µg/wk,,,61%,57%,基線病毒載量<400,000 IU/mL的SVR率,PHOENIX研究——原位肝移植之后預(yù)防HCV感染,隨機(jī)分組1:1,,原位肝移植之后, n=300,,,,,,,,,,0,48,24,,4,,96,135µg/

23、周,派羅欣180 µg/周,+利巴韋林400–1200 mg/天(劑量逐步增加),未經(jīng)治療,隨訪,72,,隨訪,慢性丙肝治療方案正在不斷優(yōu)化,派羅欣上市后聯(lián)合利巴韋林成為慢性丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn),羅氏首個(gè)普通干擾素α產(chǎn)品上市,但療效有待提高,,1986,2008,2002,派羅欣率先針對特殊丙肝患者開展臨床研究,派羅欣率先制定RGT治療策略,新型小分子化合物提高SVR率,各種難治型患者——我們面臨的挑戰(zhàn)…,病毒因素:基因1型

24、高病毒載量,這些都是慢性丙肝治療方案中亟待解決的難題,宿主因素: 無應(yīng)答患者部分應(yīng)答患者復(fù)發(fā)/反彈患者肝硬化肥胖 合并感染其他。。。,療程中HCV RNA水平的動(dòng)態(tài)變化——治療中的應(yīng)答預(yù)測工具,,,時(shí)間 (周),病毒載量,,4,8,12,RVR,RVR = 快速病毒學(xué)應(yīng)答cEVR=完全早期病毒學(xué)應(yīng)答pEVR=部分早期病毒學(xué)應(yīng)答,HCV RNA陰性 (<50 IU/mL),,,cEVR,,,HCV RNA

25、下降值 (IU/mL)>2 log10,,pEVR,,無應(yīng)答,治療過程中HCV RNA水平的動(dòng)態(tài)變化反映了所有因素對病毒學(xué)應(yīng)答的綜合影響,因此它是臨床最有價(jià)值的預(yù)測工具,有助于更合理的進(jìn)行個(gè)體化治療,延長療程至72周,,cEVRHCV RNA (–),HCV基因型檢測,HCV-基因1型,HCV-基因2/3型,聚乙二醇干擾素+利巴韋林800 mg/天治療,聚乙二醇干擾素+利巴韋林1000–1200 mg/天治療,非EVR下降

26、<2 log,pEVR下降≥2 log,HCV RNA (+),,,,,,,,,,治療48周,,基線時(shí),RVR檢測(4周),EVR檢測(12周),延長療程或使用新的化合物,,,RVRHCV RNA (–),,,,非RVRHCV RNA (+),治療24周,,延長療程至48周,,Response Guided Therapy——應(yīng)答指導(dǎo)的治療(RGT)策略,,,慢性丙肝治療方案正在不斷優(yōu)化,派羅欣上市后聯(lián)合利巴韋林成為

27、慢性丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn),羅氏首個(gè)普通干擾素α產(chǎn)品上市,但療效有待提高,,1986,2008,2002,派羅欣率先針對特殊丙肝患者開展臨床研究,派羅欣率先制定RGT治療策略,新型小分子化合物提高SVR率,抗病毒化合物與聚乙二醇干擾素聯(lián)合應(yīng)用的研究,II/III期臨床試驗(yàn)見www.clinicaltrials.gov, 2007/12,Roche新型小分子丙肝藥物的研究進(jìn)展,R7128,,R1626,,,,,ITMN-191/R7227,,

28、,,,,,,,,,,,I 期,注冊,III 期,II 期,蛋白酶抑制劑,臨床前,多聚酶抑制劑,多聚酶抑制劑,上市銷售,派羅欣引領(lǐng)丙肝治療臨床研究不斷深入…,更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究推動(dòng)治療理念的發(fā)展(PROGRESS研究、CHARIOT研究)更多臨床實(shí)際治療的研究分析對派羅欣的療效進(jìn)行真實(shí)可信的評(píng)價(jià)(PRACTICE研究、PROBE研究)更多針對特殊患者的臨床研究,滿足亟待解決的醫(yī)療需求( HELPS研究、 APRICOT研究)

29、 基于各項(xiàng)研究數(shù)據(jù),RGT策略不斷完善修正 派羅欣作為未來新型小分子化合物聯(lián)合治療方案的基石(R1626、R7128),謝 謝,更精確的預(yù)測治療轉(zhuǎn)歸,使患者有信心堅(jiān)持療程,提高總體SVR率,療程中根據(jù)預(yù)測因子,更有針對性的開展個(gè)體化治療,對難治型患者采取相應(yīng)的強(qiáng)化治療方案,Response Guided Therapy——應(yīng)答指導(dǎo)的治療(RGT)策略,派羅欣在特殊丙肝患者治療中的成就,派羅欣+利巴韋林是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于

30、治療慢性丙肝伴正常ALT水平患者的聚乙二醇干擾素治療方案 派羅欣+利巴韋林是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于治療HIV-HCV合并感染患者的聚乙二醇干擾素治療方案分子量決定了派羅欣(40KD)是目前唯一可用于治療慢性丙肝伴腎功能不全透析患者的聚乙二醇干擾素,Zeuzem S, et al. Gastroenterology. 2004, 127(6): 1724-32;Torriani F, et al. N Engl J Med 2004;

31、 351: 438。,,,Zeuzem研究——ALT水平正常丙肝患者采用派羅欣標(biāo)準(zhǔn)化方案可以獲得理想的療效,13%,40%,p<0.001,派羅欣+利巴韋林24 周,派羅欣+利巴韋林48 周,*意向性治療分析,未經(jīng)治療的患者沒有自行清除病毒,Zeuzem S, et al. Gastroenterology 2004; 127: 1724,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,n=144,SVR

32、 (%),n=141,,,72%,78%,p<0.45,SVR (%),派羅欣+利巴韋林24 周,派羅欣+利巴韋林48 周,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,n=59,n=58,,,,,基因1型,基因2/3型,派羅欣+利巴韋林是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于治療慢性丙肝伴正常ALT水平患者的聚乙二醇干擾素治療方案,更好的藥代動(dòng)力學(xué)——整個(gè)療程派羅欣的血漿水平保持穩(wěn)定,1. Algranati N, et a

33、l. 49th AASLD 1999;2. Modi M, et al. 50th AASLD 2000,小時(shí),,,,,,,,,,,,,,,,,5,10,15,20,25,30,24,48,72,96,120,144,168,平均濃度 (ng/mL),派羅欣180 mg qw,,,,首次給藥后1,,到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)2,達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后,派羅欣在血清中無累積,0,0,更好的病毒動(dòng)力學(xué)——派羅欣持續(xù)抑制病毒水平,不發(fā)生反彈,HCV RNA 水平相

34、對于基線值的平均改變 (log10),治療天數(shù),Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737,派羅欣在丙肝標(biāo)準(zhǔn)化治療方面的成就,,2002年——Fried研究明確了在慢性丙肝治療中,派羅欣+利巴韋林方案比普通干擾素α+利巴韋林方案具有更好的療效和安全性2004年——Hadziyannis研究確定了派羅欣+利巴韋林方案治療慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)療程2004年——派羅欣+利巴韋林方案作為《中國丙肝

35、防治指南》推薦的首選方案2006年——ACCELERATE研究確定了基因2/3型患者的最優(yōu)化療程2007年——Swain研究長期隨訪顯示派羅欣作為標(biāo)準(zhǔn)用藥,治療慢性丙肝獲得SVR后超過99%的患者無復(fù)發(fā),Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82;Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004; 140(5): 346-55;中華肝臟

36、病雜志, 2004, 12(4): 194-198; Shiffman M, et al. 41st EASL 2006; Abstract 734; Swain et al, EASL 2007,,III期臨床——派羅欣+利巴韋林對基因1型高病毒載量患者的SVR率一直都高于40%,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982; Hadziyannis S, et al. Ann In

37、tern Med. 2004;140:346-355.,,,Fried研究,,Hadziyannis研究,派羅欣180 μg+利巴韋林1000/1200 mg/天,普通干擾素3 MIU + 利巴韋林1000/1200 mg/天,派羅欣180 μg+利巴韋林1000/1200 mg/天,SVR (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

38、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,33%,41%,47%,0,20,40,60,74/182,8

39、7/186,63/189,,,,,SVR (%),n=679,n=732,n=731,n=630,p=<0.0001,p=<0.0004,,,16周派羅欣+利巴韋林,24周派羅欣+利巴韋林,標(biāo)準(zhǔn)分析,意向性治療分析,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,65%,62%,76%,70%,0,20,40,60,80,100,基因2/3型患者24周療程的SVR率優(yōu)于16周療程,ACCELERATE研究——第一次確證基因2/3型患

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