新生兒低血糖腦損與膽紅素腦病的臨床思考

1、新生兒低血糖腦損傷與膽紅素腦病的臨床思考？,如何定義新生兒低血糖？,Koth TH,et al. 36教科書：1- 2.5mmol/L(18-45mg/dL) 178兒科醫(yī)生：1- 4mmol/L(18-70mg/dL) Neonatal hypoglycaemia: the controversy regarding definition. Arch Dis Child 1988;63:1386-1388

2、.Boluyt N, et al. 7個(gè)研究：＜1.7mmol/L,or ≤1.7-1.9mmol/L； 6個(gè)研究：＜1.1mmol/L； 2個(gè)研究：＜2.5mmol/L.Neurodevelopment after neonatal hypoglycemia: A systemic review and design of an optimal future study. Pediatrics 20

3、06;117(6):2231.,如何定義新生兒低血糖？,歷史定義的回顧 Cornblath, et al.1965 ，mean -2SD PGL＜35mg/dL, ≤72hrs(n=179, ≥2500) ＜25mg/dL, 1-7days(n=104, ＜2500g) ① PGL=1.135WBG(WBG+12%-15%WBG) ② 1.0mmol/L=18mg/d

4、L,如何定義新生兒低血糖？,歷史定義的回顧 Koh TH, et al. Arch Dis Child 1988 ;63:1353 PGL＜2.6mmol/L (≤45mg/dL) BAEP 潛伏期暫時(shí)性延長(zhǎng)；,如何定義新生兒低血糖？,歷史定義的回顧 Lucas A, et al. BMJ 1988;297:1304 PGL＜2.6mmol/L(45mg/dL)≥5d

5、ays, 18months-follow-up of 433 premature infants MDI, PDI 明顯降低，但8歲時(shí)卻未見同樣結(jié)果,低血糖持續(xù)時(shí)間可能比一次的血糖降低與預(yù)后關(guān)系更密切！,如何定義新生兒低血糖？,新生兒低血糖臨床定義（Whipple 三聯(lián)征） 1.可靠的方法證明低血糖； 2.癥狀和體征與低血糖一致; 3.低血糖糾正后癥狀和體征消失;

6、 臨床癥狀和體征的出現(xiàn)可能是血糖的嚴(yán)重降低 或 低血糖的晚期的征兆 若不消失可能表明有持續(xù)性的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,新生兒低血糖診斷,無(wú)癥狀性低血糖 PGL≤2.5mmol/L(45mg/dL) WBG≤2.2mmol/L(40mg/dL)癥狀性低血糖 Whipple三聯(lián)征,如何定義新生兒低血糖？,臨床表現(xiàn)時(shí)的血糖數(shù)值；血糖數(shù)值范圍的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)

7、；近期遠(yuǎn)期的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局.,如何定義新生兒低血糖？,歷史定義的回顧 Srinivasan G, et al. ＜35mg/dL,0-3hr ＜40mg/dL,3-24hr ＜45mg/dL, ＞24hr Clinical and laboratory observations: Plasma glucose values in normal neonates-a new look, J Pedatr 198

8、6;109:114-117,,暫時(shí)性血糖降低Insulin↓Glucagon↑Catecholamines↑TSH↑,,Meta-Analysis of low plasma glucose thresholds in full-term normal newborns,Alkalay AL, et al. American Journal of Perinatology 2006 23(2):115-119,如何定義新生兒低

9、血糖？,Alkalay AL- 足月新生兒Low PGL 閾值： 生后時(shí)間：1-2hr: 28mg/dL； 3-47hr: 40mg/dL； 48-72hr: 48mg/dL；Alkalay AL,etal.足月兒48小時(shí)內(nèi)低血糖發(fā)生率： WBG≤40mg/dl, 20.6%; ≤30mg/dl,

10、 8.1% Neonatal Intensive Care. 2001;14:25-34,新生兒低血糖腦損傷研究現(xiàn)狀,低血糖致腦損傷的閾值臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)低血糖腦損傷類型與預(yù)后,Case1-Anderson JM,et al.Effects of neonatal hypoglycemia on the nervous system: a pathological study. J Neurol Neu

11、rosurg Psychiat.1967;30:295-310,Normal,Neurons necrosis at occipital cortex,,,At 10 months,At 6 days,,低血糖腦損傷文獻(xiàn)復(fù)習(xí),,,Alkalay: 2~26mg/dl(PBG), n=25(綜述), Clin Pediatr 2005;44(9):783-90.,臨床研究介紹,1、納入標(biāo)準(zhǔn)我院新生兒科05年5月至09年12月住院治療的

12、新生兒常規(guī)MRI及MRI-DWI檢查除外同時(shí)伴有缺氧缺血性腦病，嚴(yán)重顱內(nèi)出血，顱內(nèi)感染，腦發(fā)育異常，敗血癥，先天代謝性疾病及內(nèi)分泌疾病所致腦病的低血糖患兒54例，31例低血糖腦損傷，23例無(wú)腦損傷,對(duì)象與方法,低血糖腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn) ①生后≥1次全血血糖≤2.2mmol/l，血漿或血清血糖≤2.5mmol/l；②除外同時(shí)伴有缺氧缺血性腦病，嚴(yán)重顱內(nèi)出血，顱內(nèi)感染，腦發(fā)育異常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，先天代謝性疾病及內(nèi)分泌疾病所

13、致腦病的患兒；③合并低血糖相伴隨的臨床表現(xiàn)或低血糖時(shí)和血糖糾正后一段時(shí)間表現(xiàn)有神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；④頭MRI有明顯腦損傷改變,研究結(jié)果,,兩組基本資料及圍產(chǎn)期因素的比較,研究結(jié)果,兩組臨床表現(xiàn)與血糖相關(guān)資料的比較,研究結(jié)果,比較兩組最低血糖值與低血糖存在時(shí)間的差異,,研究結(jié)果,首次頭MRI檢查：低血糖后2（1-10）天15例以頂枕部受累為主 DWI頂枕葉皮層高信號(hào)，皮層及皮層下白質(zhì)T1WI低信號(hào)，相應(yīng)部

14、 位T2WI高信號(hào)4例16例廣泛受累 DWI除頂枕葉之外，額葉、顳葉，甚至彌漫性皮層高信號(hào)，合并皮層下白質(zhì)高信號(hào)(5/16) T1WI皮層及皮層下白質(zhì)低信號(hào)(13/16)，彌漫性低信號(hào)(7/16) T2WI皮層及皮層下白質(zhì)高信號(hào)(12/16)，彌漫性高信號(hào)(6/16),頂、枕部皮層受累為主,廣泛受累,腦損傷磁共振改變,,,,,,,,,,,,,,,,深部灰白質(zhì),胼

15、胝體,內(nèi)囊后肢,腦室周圍,基底節(jié),半卵圓中心,,,,PIH(S),GA32weeeks+Complete Axphyxia+” O”FBS,高膽紅素血癥認(rèn)識(shí)現(xiàn)狀,高膽紅素血癥（Hyperbilirubinemia) TSB=12.9mg/dL, ICD-9 code, 774.6; 2004-AAP TSB 18mg/dL; Bilirubin-Hour-Curve；非生理性黃疸（Nonphysiologica

16、l jaundice),急性膽紅素腦?。?Acute bilirubin encephalopathy ABE）慢性膽紅素腦?。–hronic bilirunin encephalopathy CBE）核黃疸（Kernicterus)膽紅素致神經(jīng)功能障礙（Bilirubin-induced neurological dysfunction BIND）經(jīng)典核黃疸膽紅素致獨(dú)立疾病狀態(tài)，如：聽神經(jīng)病或聽神經(jīng)不同步（auditory

17、 neropathy and auditory dys-synchrony AN/AD）,膽紅素腦病的定義,ABE的分期、臨床表現(xiàn)及評(píng)價(jià),分 期 初期（非特異期） 進(jìn)展期（可逆期） 極期（不可逆期）臨床表現(xiàn) 無(wú)表現(xiàn)或精神萎靡 輕度昏迷、煩躁不 深昏迷、拒乳、 嗜睡、吸吮無(wú)力及 安及肌張力增高、 呼吸暫停、發(fā)熱 哭聲減弱

18、 可發(fā)熱及哭聲高 刺耳哭聲、抽搐 調(diào) 及死亡BIND評(píng)分1-3分 4-6分 7-9分,Nomogram-hour-bilirubin curve,Preven

19、tion and therapy for hyperbilirubinemia,2004-AAP-Pediatrics 2004;114(1):297,Prevention and therapy for hyperbilirubinemia,2004-AAP-Pediatrics 2004;114(1):297,Prevention and therapy for hyperbilirubinemia,2004-AAP,Prevent

20、ive strategy of neonatal jaundice in China,Preventive strategy of neonatal jaundice in China,2004-AAP,預(yù)防的策略基于TSB；≥35周新生兒；結(jié)合危險(xiǎn)因素 仍存在過(guò)度治療 對(duì)小胎齡早產(chǎn)兒 也不能預(yù)測(cè)

21、ABE,Toward understanding kernicterus:A Challenge to improve the management of jaundiced newborns. Pediatrics 2006;117:474,Toward understanding kernicterus:A Challenge to improve the management of jaundiced newborns. Pedi

22、atrics 2006;117:474,臨床研究介紹—— ABE的病因與臨床診斷,病因 有ABE(n=77) 無(wú)ABE(n=37) 溶血 36(46.7%) 18(48.6%) ①ABO溶血 25(69.4%) 17(94.

23、4%) ②Rh溶血 11(30.6%) 1(5.6%) 感染 14(18.2%) 5(13.5%) 顱內(nèi)出血 18(23.4%) 7(18.9%) 無(wú)具體原因 6(7.8%) 5(13.5

24、%) 紅細(xì)胞增多癥 3(4.0%) 0(0.0%) 母乳性黃疸 0(0.0%) 1(2.7%) 紅細(xì)胞酶缺陷 0(0.0%) 1(2.7%),基本因素,ABE 無(wú)ABE t

25、 P GA(W) 38.4±1.6 39.0±1.5 2.1370.003 BW(g) 3220±603 3446±476 2.168 0.033 入院日齡(h) 139±71 143±129

26、 0.198 0.844 發(fā)生時(shí)間h 43±33 44±27 0.123 0.902 黃疸持續(xù)時(shí)間98.2±57.9 83.4±87.2 1.023 0.309 母親年齡(y) 28±5 30±4

27、 1.61 0.112 TSB(umol/L) 545.3±188.9 438.3±113.4 3.174 0.002 B/A 1.0±0.35 0.85±0.24 2.257 0.026 IBIL(umol/L) 494.7±187 414±102

28、 2.4460.016,TSB、B/A及間接膽紅素水平對(duì)診斷ABE的價(jià)值,AUC P 95%IC 點(diǎn)a 敏感度b 特異度c TSB 0.692 0.001 0.593-0.791 486 0.622 0.743B/A 0.636 0.022 0.531-0

29、.741 0.945 0.5 0.851IBIL 0.656 0.009 0.553-0.759 478 0.514 0.8注：a各指標(biāo)診斷ABE敏感性及特異性均最高的點(diǎn)值；b、c當(dāng)各指標(biāo)位于點(diǎn)值時(shí)對(duì)診斷ABE的敏感性及特異性,Ⅴ波重度改變與臨床資料之間的關(guān)系,Ⅴ波重度改變 Ⅴ波無(wú)重度改變 t P

30、 GAW 38±1.8 38±1.6 0.428 0.671BWg 3422±599 3287.7±586 1.009 0.317入院時(shí)間h 146±6.7

31、 140±1.3 0.328 0.744發(fā)生黃疸時(shí)間h 37.9±30 43.8±30 0.888 0.377TSB(umol/L) 578.3±200 473.6±134 2.562 0.014B/A 1.07

32、7;0.4 0.87±0.23 3.085 0.003IBIL(umol/L) 517.2±201 447.4±130 2.006 0.048,TSB、B/A及間接膽紅素水平對(duì)診斷ABE（V波改變）的價(jià)值,AUC P 95%IC 點(diǎn)a 敏感度b 特異度c

33、 TSB 0.692 0.006 0.572-0.811 509.9 0.615 0.736B/A 0.684 0.008 0.554-0.814 0.98 0.538 0.792IBIL 0.676 0.011 0.555-0.797 449.7 0.692

34、 0.585注：a各指標(biāo)診斷ABE敏感性及特異性均最高的點(diǎn)值；b、c當(dāng)各指標(biāo)位于點(diǎn)值時(shí)對(duì)診斷ABE的敏感性及特異性,SE,IR,,FFE,T1WI不同掃描序列蒼白球所見,MRI蒼白球信號(hào)轉(zhuǎn)變意義,生后6天,,5個(gè)月,,,,不同新生兒腦病的選擇易損性,,MRI-DWI,,HIE,HBI,,BE,,MMA,,MSUD,膽紅素神經(jīng)毒性-聽神經(jīng)病,聽神經(jīng)病/聽覺失調(diào) Auditory neuropathy/Auditor

35、y Dys-synchrony 在外耳毛細(xì)胞活動(dòng)正常情況下，缺少聽神經(jīng)活動(dòng)。 CM(choclear microphonic wave): 內(nèi)外耳毛細(xì)胞 OAE(oto-acoustic emission)：外耳毛細(xì)胞 ABR(auditory brainstem response)：聽神經(jīng)活動(dòng) BAEP(brainstem auditory evoked potential).,膽紅素神經(jīng)毒性-