處方用量的審查注意點(diǎn)

1、處方用量的審查注意點(diǎn),反沖力2007.10.28,內(nèi)容提要,一、處方用量審查的基礎(chǔ)二、超劑量處方的調(diào)配問題 三、非線性藥物動力特征超劑量四、血液透析時(shí)藥物劑量調(diào)整問題五、其它情況的劑量調(diào)整,藥師在藥房調(diào)配處方時(shí)，每天都要接觸到許多看似超劑量的處方，如果不認(rèn)真分析，拒絕調(diào)配，就會影響工作，影響藥師與醫(yī)生的關(guān)系。這就要求藥師首先要熟悉藥品的用法與用量和注意事項(xiàng)，并結(jié)合臨床診斷和醫(yī)生的用藥意圖進(jìn)行判斷分析。,一、處方用量審查的基礎(chǔ)

2、,藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系,藥物的效應(yīng)取決于三種關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系量效關(guān)系時(shí)效關(guān)系諸多因素都影響后兩種關(guān)系而最終影響藥物效應(yīng)，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR。,藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系1　藥物量效關(guān)系只談劑量而忽略時(shí)間是不全面的，應(yīng)以“單位時(shí)間內(nèi)用藥量”為準(zhǔn)，因?yàn)閯┝看笮∨c用藥時(shí)間長短關(guān)系極為密切。,藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系1.1　量效曲線　任何藥物都須達(dá)到一定量時(shí)才能發(fā)揮效應(yīng)，開始發(fā)揮效應(yīng)的劑量，叫做最低有效劑量。隨著劑量的增加，藥物效應(yīng)隨之增強(qiáng)，達(dá)到

3、一定程度后藥物效應(yīng)不再增強(qiáng)，稱為“最大效應(yīng)”；若繼續(xù)增加劑量，治療效應(yīng)將轉(zhuǎn)變?yōu)槎纠硇?yīng)。,1.2　效價(jià)與效能　比較同類藥物作用強(qiáng)弱有兩個指標(biāo)：一是效價(jià)，表示達(dá)到同等效應(yīng)所需劑量；二是效能，表示所能達(dá)到的最大效應(yīng)。,1.3　安全范圍　指ED95(95%患者有效或達(dá)到最大效應(yīng)的95%的劑量)與TD5(5%的患者中毒或達(dá)到最大毒效的5%的劑量)之間的距離(TD5～ED95)。因最大效應(yīng)和最小中毒量都不能準(zhǔn)確測定，故采用ED95和TD5標(biāo)準(zhǔn)

4、。藥物安全范圍越窄，用藥越不安全，有的藥物安全范圍為負(fù)值(ED95與TD5相互重疊)，說明該藥極易中毒。,1.4　治療窗　一般來說，藥物劑量在安全范圍內(nèi)不會發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)。近年提出“治療窗”的概念，指療效最佳而毒性最小的劑量范圍，比安全范圍更窄。下列情況須確定治療窗：①藥理效應(yīng)不易定量；②用于重癥，不允許無效；③安全范圍小且毒性大的藥物。,2　藥物量效關(guān)系的個體差異藥物效應(yīng)的各種數(shù)據(jù)帶有群體均值的性質(zhì)，但人體對藥物的反應(yīng)存在

5、著個體差異，有的甚至很大。不同病人對同一劑量的同一藥物的反應(yīng)存在著量與質(zhì)的差別，即個體差異。,(1)特異性對藥物的反應(yīng)與常人有質(zhì)的不同。有些人對某種藥物的反應(yīng)超出該藥物正常的藥理反應(yīng)。同一種藥物有些人一接觸就出現(xiàn)中毒反應(yīng)，而對大部分人來說，即使使用最大劑量也不會出現(xiàn)這種反應(yīng)，這就是特異性反應(yīng)。,典型的有器官移植抗排斥藥物，如新山地明或賽斯平，有的腎移植病人服用量比較大，仍然出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)，有的服用量比較小，卻能有效地防止慢性排斥反

6、應(yīng)，因此，該藥的個體特異性較為明顯。,(2)高敏性小劑量某種藥物即產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)。有些人對某些藥物的作用比一般人敏感，使用少量就能產(chǎn)生明顯的療效，用量稍大，就會出現(xiàn)中毒反應(yīng)。臨床稱之為高敏性。對高敏性的藥物，應(yīng)酌情減量使用。,(3)耐受性需很大劑量才能反應(yīng)。有些人對某些藥物的敏感性較低，使用一般常用量時(shí)療效不明顯，甚至無效，也不出現(xiàn)副作用，直至用至最大量，甚至最小中毒量時(shí)．才出現(xiàn)療效，且機(jī)體能耐受。對于具有耐受性的病人，應(yīng)酌情增量使用

7、這種藥物。,對個體差異大而且安全范圍窄的藥物應(yīng)實(shí)行劑量(或用藥方案)個體化。個體差異表現(xiàn)為兩種情況：一是達(dá)到同樣效應(yīng)時(shí)不同患者需藥劑量不同；二為用同等劑量時(shí)不同患者的效應(yīng)不同。,個體差異可因個體的先天（遺傳性）或后天（獲得性）因素對藥物的藥效學(xué)發(fā)生質(zhì)或量的改變。產(chǎn)生個體差異的原因是廣泛而復(fù)雜的，主要是藥物在體內(nèi)的過程存在差異，相同劑量的藥物在不同個體內(nèi)的血藥濃度不同，以致作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間有很大差異。,故臨床上對作用強(qiáng)、安全范圍

8、小的藥物，應(yīng)根據(jù)病人情況及時(shí)調(diào)整劑量，實(shí)施給藥方案個體化。,個體差異是藥物動力學(xué)的一個重要論題。多種因素可以導(dǎo)致藥物的個體差異，包括：遺傳因素、生理因素、病理因素、飲食、藥物相互作用等。,將以上這些對藥物動力學(xué)（吸收、分布、代謝、和排泄）的影響因素結(jié)合在藥物動力學(xué)，可以預(yù)測藥物動力學(xué)方面的種族差異和個體差異，從而對個體化給藥進(jìn)行指導(dǎo)。,藥物吸收的個體差異 藥物在胃腸道的吸收受到多種因素的影響：藥物的理化性質(zhì)(如水溶性和通透性)

9、，生理因素(如胃排空，腸道通過時(shí)間，pH值)，藥物的劑型，食物，藥物相互作用，胃腸道疾病等。,藥物吸收的個體差異 以上這些因素的個體差異都會導(dǎo)致藥物吸收的個體差異。例如，Yu等人對400多人的小腸通過時(shí)間進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)平均值為190分鐘，最小值大約為50分鐘，而最大值將近600分鐘。,藥物分布的個體差異 藥物的分布受多因素的影響：藥物的理化性質(zhì)(如水溶性和脂溶性)、組織血流速率、生理屏障、藥物脂溶性、藥物與血漿蛋白結(jié)合等。如生理

10、藥動學(xué)模型所示，個體之間的各個組織的大小、組織的成分、組織血流速率、血漿蛋白濃度會有所不同，導(dǎo)致藥物分布的個體差異。,藥物代謝的個體差異 藥物的代謝受到機(jī)體內(nèi)酶的組成和含量、代謝器官的血流速率、血漿蛋白結(jié)合率等因素的影響，其中酶的組成、含量和多態(tài)性是導(dǎo)致藥物個體差異的最重要因素。藥物代謝中為人體肝內(nèi)酶的平均組成，個體之間酶的組成和含量會有差別，導(dǎo)致藥物代謝的個體差異。,藥物代謝的個體差異 此外，酶的多態(tài)性也是導(dǎo)致藥物代謝的個體差

11、異的一個重要因素。以CYP2D6為例，7%的北高加索人的CYP2D6沒有代謝功能，這些人即所謂的慢代謝型；還有大約7%的北高加索人的CYP2D6有重復(fù)表達(dá)，這些人被稱為超快代謝型；剩下的86%的北高加索人為快代謝型。,藥物代謝的個體差異 同一劑量的藥物（由CYP2D6代謝，其代謝物沒有藥效）可能在超快代謝型沒有藥效，而在慢代謝型產(chǎn)生毒性。如果代謝物比該藥物的藥效更強(qiáng)，如可待因代謝成藥效更強(qiáng)的嗎啡，就會產(chǎn)生于前一種情況相反的結(jié)果，即可

12、能在慢代謝型沒有藥效，而在超快代謝型產(chǎn)生毒性。,藥物排泄的個體差異 腎臟排泄受到腎功能、血漿結(jié)合率、尿液pH值等因素的影響。腎功能可用肌酐清除率作為定量指標(biāo)。肌酐在體內(nèi)的清除過程主要在腎臟進(jìn)行，且近曲小管和遠(yuǎn)曲小管基本不對它吸收和分泌，所以肌酐的清除率就等于腎小球?yàn)V過率（GFR）。,藥物排泄的個體差異 通過對個體和正常人（約為125 ml/min）的腎小球?yàn)V過率的比較可以得到該個體的腎功能。至于膽汁排泄的個體差異，因?yàn)槟懼判股婕暗?/p>

13、載體和主動運(yùn)輸，而我們對這些方面的了解還不是很夠。,藥效的個體差異 藥動學(xué)用來描述藥物劑量和藥物在機(jī)體組織（包括血液）的濃度的關(guān)系，而藥效學(xué)用來描述藥物濃度和藥效的關(guān)系。兩個血藥濃度相同的個體可能會有不同的藥效，可見藥效方面也會引起個體差異。個體之間受體的數(shù)量和敏感度的差別導(dǎo)致藥效的個體差異。,3量效關(guān)系與連續(xù)用藥就同一個體而言，有些藥物連續(xù)使用可產(chǎn)生耐受性，藥量需不斷加大，有的藥物則形成依賴性。僅僅是心理或精神上的依賴性；有的藥物

14、如麻醉性鎮(zhèn)痛藥、某些中樞興奮藥，能形成生理或機(jī)能上的依賴，停用則出現(xiàn)戒斷癥狀。后一種情況已成為嚴(yán)重的社會問題，故對這些藥品應(yīng)嚴(yán)格控制，避免濫用。,4量效關(guān)系、藥物劑型和給藥途徑不同劑型可影響量效關(guān)系，是指某藥劑型不同，即使所含藥物劑量相同，效應(yīng)亦不同。這是因?yàn)閭€體使用不同劑型藥物實(shí)際吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥量不同，即人體對藥物的生物利用度不同。,4量效關(guān)系、藥物劑型和給藥途徑同種藥物的同一劑型，由于生產(chǎn)工藝、配方、原料質(zhì)量的差別，不同廠

15、家的產(chǎn)品所含藥物量的標(biāo)示量即使相同，其效應(yīng)也可能不同，稱之為相對生物利用度不同，這是當(dāng)前較普遍的問題，應(yīng)引起注意。,4 量效關(guān)系、藥物劑型和給藥途徑此外，隨著藥學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了一些新的劑型，如緩釋制劑和控釋制劑等，影響藥物的起效、達(dá)峰和維持時(shí)間，當(dāng)然也影響量效關(guān)系。,5.量效關(guān)系與年齡、性別5.1年齡　小兒因機(jī)體發(fā)育不完善，機(jī)能與成年人有異，故藥動學(xué)與藥效學(xué)有其自身特點(diǎn)，但缺乏有關(guān)數(shù)據(jù)，且沒有共同規(guī)律，故應(yīng)在臨床實(shí)踐中注意摸索個體

16、用法。老年人用藥應(yīng)注意共同規(guī)律。,5.量效關(guān)系與年齡、性別5.2性別　女性因激素及體質(zhì)的影響，對藥物反應(yīng)與男性不同。一般來說，女性對解熱鎮(zhèn)痛藥物的清除率為男性的一半左右。,6.按照量效關(guān)系，處方用量差錯：劑量失誤：劑量大于或小于規(guī)定劑量或重復(fù)用藥。速率失誤：常見于靜脈滴注，如克林霉素。濃度或規(guī)格、單位錯誤：選擇與書寫出現(xiàn)。,時(shí)間失誤：不按規(guī)定間隔時(shí)間給藥。年齡錯誤：使得審查處方用藥劑量是否準(zhǔn)確難以判斷。療程錯誤：體現(xiàn)在用

17、法問題。給藥頻率錯誤：體現(xiàn)在用法問題。,其它：在臨床上3種表現(xiàn)形式即特異性、高敏性、耐受性的個體差異，可根據(jù)個體差異決定是否采用某一種藥物和用量大小。,其它：病人的病理生理如心、肝、腎和胃腸道等臟器疾患和藥物相互作用，可明顯影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄的體內(nèi)過程時(shí)，造成血藥濃度波動的劑量調(diào)整。,個體化用藥帶來處方藥品用量變化大，給藥師處方的用量審查帶來了難題。因此，臨床治療用藥切忌千篇一律，“一視同仁”。必須在臨床醫(yī)生嚴(yán)密觀察

18、下，逐周隨訪，門診時(shí)進(jìn)行藥物調(diào)整和試用摸索，才能找出最佳的治療方案。,這里專業(yè)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和藥師的溝通，患者或家屬的配合諒解顯得十分重要，否則容易產(chǎn)生治療失敗、患者拒絕接受治療或出現(xiàn)醫(yī)療糾紛。,強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)的是，對老年病人、兒童和敏感患者的用藥劑量必須謹(jǐn)慎小心，起始劑量不宜太大，專業(yè)醫(yī)生操之過急，采用大劑量和多種藥物配合治療是不適合的，弊大于利。藥師在處方的用量審查中必須有清醒的認(rèn)識。,二、超劑量處方的調(diào)配,以用量即劑量作為研究對象，就需

19、要回答以下問題：劑量是法定的嗎？如果具有法定性，藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營者、臨床醫(yī)師應(yīng)該如何遵守？責(zé)任應(yīng)該如何劃分？發(fā)生民事糾紛應(yīng)該遵循什么原則？,劑量作為藥品定義的內(nèi)容之一，就可以帶來如此多的思考，可以預(yù)測，如果全面研究藥品的定義，可能會引起更多的反思，甚至對藥品管理體系進(jìn)行重新定位。藥品劑量根據(jù)其來源可分為：傳統(tǒng)來源新藥研究來源經(jīng)驗(yàn)等。,對于現(xiàn)有藥物，如中藥和部分化學(xué)藥品，其藥品劑量的確定大多是通過臨床經(jīng)驗(yàn)獲得的，這類

20、藥物由于沒有經(jīng)過嚴(yán)格的劑量確定試驗(yàn)，需要由臨床醫(yī)生根據(jù)病情、經(jīng)驗(yàn)來確定用量。以中藥為例，中藥的用量是通過長期臨床經(jīng)驗(yàn)獲得的，但是由于其用藥過程受藥物的性能、配伍、劑型、體質(zhì)、年齡、疾病輕重等諸多因素影響，中藥治療的有效劑量實(shí)際上在一個很大的范圍內(nèi)變動。,藥物劑量的傳統(tǒng)來源中還有一種，即參照國外上市藥品來確定劑量，這類藥品的劑量由于已經(jīng)有了一定的臨床研究基礎(chǔ)，安全性和有效性有了一定的保證，劑量與原產(chǎn)品基本保持一致。,新藥是通過動物實(shí)驗(yàn)和

21、臨床試驗(yàn)確定藥品劑量的。這一過程雖然很嚴(yán)格，但是就藥品的臨床應(yīng)用而言，僅僅是一個開端。藥品劑量的確定過程中進(jìn)行的新藥臨床試驗(yàn)針對人群的范圍小，即18～65歲的成年人；同時(shí)，治療疾病單一，一般只針對單一疾病，而且排除多種藥物的相互影響，只服用受試的一種藥物。因此，其劑量適用是有限的，有大量的人群如兒童、老人等均需要依靠經(jīng)驗(yàn)斟酌其用量。由于藥品用量在我國納入了國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，這種改變劑量的行為是否合法就成了一個問題。,《中國藥典》凡

22、例中列明：用量系指成人一日常用劑量，必要時(shí)可根據(jù)需要酌情增減?？梢姡幤窐?biāo)準(zhǔn)僅僅針對成人，對于老人、兒童、孕婦等特殊人群的用藥，都沒有說明，而且沒有說明在聯(lián)合用藥時(shí)的劑量應(yīng)該遵循什么原則來確定。如果出現(xiàn)糾紛，責(zé)任應(yīng)該如何承擔(dān)，法律并沒有明確規(guī)定?！　★@而易見，《藥品管理法》、《中國藥典》與臨床實(shí)際在藥品用量方面存在一定的矛盾。,一般認(rèn)為，藥品用量對臨床使用只能是一種參考，不具有嚴(yán)格的法定性，由臨床醫(yī)師根據(jù)醫(yī)療規(guī)范或經(jīng)驗(yàn)來確定但對于藥

23、品生產(chǎn)、經(jīng)營者來講，藥品用量是法定的，產(chǎn)品在經(jīng)營活動中不得超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的用量范圍。,絕對安全的劑量是沒有的，這是因?yàn)樾滤幯芯烤哂芯窒扌?，人體具有生物差異性，臨床使用具有復(fù)雜性。在新的藥品上市后，由于聯(lián)合用藥等情況的存在，也可能同時(shí)增加新藥和已上市藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)。就責(zé)任分擔(dān)而言：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營者在其行為和產(chǎn)品符合國家藥品質(zhì)量管理要求時(shí)免責(zé)；臨床醫(yī)師在有證據(jù)證明用藥合理的情況下免責(zé)，這類證據(jù)包括所收集和保存的病例；有的藥品毒副作用已經(jīng)十分

24、確定，甚至大于治療作用，但是，在權(quán)衡生命的重要性與藥物的安全性之后，仍然選擇使用該藥，這種情況仍屬于免責(zé)是由。,案例：某醫(yī)院醫(yī)生在無引產(chǎn)指征情況下為病人引產(chǎn)，且未進(jìn)行必要的內(nèi)診檢查等。醫(yī)生超劑量用催產(chǎn)藥物沒被審方發(fā)現(xiàn)，使用沒進(jìn)行嚴(yán)密觀察產(chǎn)程，發(fā)生問題后，醫(yī)生沒按規(guī)定進(jìn)行必要搶救用藥，造成產(chǎn)婦死亡。屬于一級甲等醫(yī)療事故，醫(yī)生承擔(dān)主要責(zé)任，藥師承擔(dān)次要責(zé)任。,點(diǎn)評：我國《藥品管理法》第二十七條規(guī)定：“醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥劑人員在調(diào)配處方時(shí)，對有

25、配伍禁忌或者超劑量的處方，應(yīng)當(dāng)拒絕調(diào)配?！睂?shí)際上，藥師在審查處方判斷是否超劑量時(shí)并不容易把握。原因是“超劑量”是一個模糊概念，超多少才算“超劑量”？,按照目前的理解超過藥品說明書用量的上限。其實(shí)，在缺乏相關(guān)具體的指導(dǎo)文件的情況下，個體化用藥給藥師審查處方帶來一定的難度。藥師在調(diào)配超劑量處方時(shí)，應(yīng)從那些方面把握是否拒絕調(diào)配，并不容易把握。,治療窗大的藥品超劑量問題,對于安全范圍度大、不良反應(yīng)少、無潛在危害性的藥品，一般允許醫(yī)生視病情

26、需要和臨床經(jīng)驗(yàn)適當(dāng)增加治療劑量。有時(shí)同一藥品因治療疾病不同，治療劑量會有很大差異。藥師在遇到此類處方時(shí)，必須看診斷，不應(yīng)拒絕調(diào)配。如,阿司匹林用于解熱鎮(zhèn)痛可以用到每次0.3～0.6g(1～2片)，1日3次；用于治療風(fēng)濕性關(guān)結(jié)節(jié)炎可以用到每次0.6～1g，1日3～4次；用于預(yù)防心肌梗死，每次50～100mg，每日1次；用于預(yù)防腦梗塞時(shí)，每次100～300mg，每日1次。,質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑膠囊用于治療消化性潰瘍，常用口服劑

27、量20mg/次（1粒），1日1～2次；治療反流性食管炎，20～60mg/次(1～3粒)，1日1～2次；治療卓-艾氏綜合癥1次60mg(3粒)，1日1次，以后每日總劑量還可視病情調(diào)整為120mg(6粒)。,醋酸潑尼松片劑為5mg/片在治療過敏性疾病、炎癥、風(fēng)濕性疾病、各種感染時(shí)的常用劑量5～15mg(1～3片)。在治療急性視網(wǎng)膜炎時(shí)，眼科醫(yī)生通常采用沖擊治療法大劑量使用激素，每天口服1次，1次50～75mg(10～15片)。,有的

28、病種1日用量達(dá)60～80mg，一療程長的可達(dá)3～4個月。皮膚科在治療紅斑狼瘡時(shí)通常也采用大劑量潑尼松40～60mg/日沖擊治療。這表明藥師應(yīng)通過醫(yī)生的診斷，了解的用藥意圖的重要性，在工作中遇到此類處方或醫(yī)囑時(shí)不應(yīng)拒絕調(diào)配。,治療窗小的藥品超劑量問題,治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物（地高辛、茶堿、抗心律失常藥、氨基甙類抗生素、抗癲癇藥、甲氨蝶呤、鋰鹽等）。藥師對于治療指數(shù)低、安全范圍度小、藥品反應(yīng)劇烈、毒副作用的強(qiáng)的藥品，應(yīng)限制超劑量

29、使用，并及時(shí)提醒醫(yī)生注意并將處方退修。,表? 最適合治療的藥物濃度,藥物 血清濃度范圍（成人） 地高辛 1.0～2.0ng/ml 利多卡因 1.5～5.0ug/ml 苯巴比妥 15～20

30、ug/ml 茶堿 10～20ug/ml 苯妥因納 10～20ug/ml 安定 0.16～0.70ug/ml 普魯卡因酰胺 4～10ug/ml 水

31、楊酸鹽 200～400ug/ml 心得安 50～100ng/ml,地高辛，其有效血藥濃度范圍為0.9～2.0μg/L，而＞2.4μg/L即為潛在中毒濃度。氨茶堿，其有效血濃度范圍，兒童及成人是10～20μg/ml，新生兒是5～10μg/ml，而其潛在中毒濃度為成人及兒童＞20μg/ml，新生兒＞15μg/ml，

32、有效濃度與中毒濃度十分接近。,類似的藥物還有許多，如洋地黃毒苷、普萘洛爾、奎尼丁、苯巴比妥等，藥師在調(diào)配此類處方時(shí)應(yīng)提高警惕，避免出現(xiàn)超劑量的處方。,醫(yī)生在搶救一位呼吸衰竭患者時(shí)使用山梗菜堿30mg+尼可剎米0.125mg，iv。兩藥均為中樞興奮藥，但山梗菜堿成人靜脈注射1日劑量為20mg，一次極量為6mg，可見該醫(yī)生處方為超劑量使用。,由于中樞興奮藥的選擇作用與劑量有關(guān)，劑量過大可引起心動過速、傳導(dǎo)阻滯、驚厥、呼吸抑制及昏迷。因此

33、，藥師在調(diào)配類似處方時(shí)應(yīng)判斷該處方為醫(yī)生超劑量使用，應(yīng)及時(shí)通知醫(yī)生修改。,三、非線性藥物動力特征超劑量,直線動力學(xué)藥半衰期不受到劑量和濃度的改變影響。非線性動力學(xué)藥物半衰期受到劑量和濃度的改變影響。非線性藥物動力學(xué)：藥物代謝動力學(xué)參數(shù)隨劑量(或體內(nèi)藥物濃度)而變化的代謝過程如生物半衰期與劑量有關(guān)，又稱劑量依賴性動力學(xué)。,非線性藥物動力學(xué)的特點(diǎn):1.藥物的消除不呈現(xiàn)一級動力學(xué)特征，即消除動力學(xué)是非線性的；2.當(dāng)劑量增加時(shí)，消除半衰

34、期延長；3.血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比，當(dāng)劑量增加時(shí)，AUC顯著增加；,4.其他藥物可能與其競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學(xué)過程；5.藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。 因此，藥師掌握非線性藥物動力學(xué)的特點(diǎn)與意義，對處方審查十分必要，尤其還無法開展治療藥物監(jiān)測（TDM）的醫(yī)院。,TDM指在臨床進(jìn)行藥物治療過程中，觀察藥物療效的同時(shí)，定時(shí)采集患者的血液（有時(shí)采集尿液、唾液等液體），測定

35、其中的藥物濃度，使給藥方案個體化。,從而達(dá)到滿意的療效及避免發(fā)生毒副反應(yīng)，同時(shí)也可以為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，將臨床用藥從傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ教岣叩奖容^科學(xué)的水平。是臨床藥學(xué)工作的一個重要方面，也是藥物治療學(xué)的重要內(nèi)容。,目的①驗(yàn)證藥物是否達(dá)到有效的治療濃度。②尋找應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)藥物劑量而未達(dá)到預(yù)期治療效果的原因。③調(diào)整因生理，病理因素影響的藥物劑量及給藥方案，以增強(qiáng)療效和避免中毒。④診斷藥物過量中毒和觀察處理效果

36、。,需要監(jiān)測的藥物 ①血藥濃度與療效關(guān)系密切，且有效濃度與中毒濃度已明確。②治療指數(shù)低，安全范圍窄，毒性大的藥物。③具有非線性藥代動力學(xué)特性的藥物。,④藥代動力學(xué)的個體差異大的藥物。⑤中毒癥狀與疾病本身癥狀難以區(qū)別的藥物。⑥難以確定病人是否按醫(yī)囑用藥時(shí)。⑦長期服用的預(yù)防性用藥，且藥物又易發(fā)生毒性反應(yīng)者。,⑧聯(lián)合用藥，因藥物相互作用可能發(fā)生藥物互相干擾時(shí)。⑨生理變化或疾病導(dǎo)致藥代動力學(xué)參數(shù)發(fā)生顯著變化時(shí)。⑩診斷藥物過量中毒

37、，觀察處理效果，以及提供治療上的醫(yī)學(xué)法律依據(jù)等。,具有非線性藥物動力學(xué)特征的藥物：解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、保泰松、安乃近，抗抑郁藥丙米、苯妥英、普奈洛爾、伏立康唑等的半衰期均隨劑量的增加而延長，當(dāng)劑量增加到一定程度時(shí)，再稍有增加即可引起血藥濃度的急劇變化，產(chǎn)生中毒。,治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的秋水仙堿常用預(yù)防口服劑量為0.5～1mg(0.5～1片)/次，每日1～2次，24小時(shí)內(nèi)不宜超過6mg（6片）。由于秋水仙堿為細(xì)胞有絲分裂毒素，毒性大，其不

38、良反應(yīng)與劑量大小有明顯相關(guān)性，一旦過量，缺乏解救措施，因此藥師必須格外注意此類藥物的治療劑量是否過量。,治療老年人血管源性疾病的都可喜（甲磺酸阿米三嗪/蘿巴新）片，常用口服劑量為每次1片，1日2次，每天不可以超過2片。過量如1日3次易致周圍神經(jīng)病變，產(chǎn)生頭痛、頭暈、心悸、腹瀉等癥狀。,四、血液透析時(shí)藥物劑量調(diào)整問題,透析是治療終末期腎病的有效方法之一。它在清除腎病患者體內(nèi)累積毒性產(chǎn)物的同時(shí)，也清除了部分藥物，所以透析病人需校正藥物的用量

39、以維持有效的血藥濃度。在某些情況下，透析也用于清除體內(nèi)過多的藥物或毒物。,其中，血液透析是最常用的透析技術(shù)，它使血液在體外通過數(shù)百根具有很大面積的纖維膜，和流動相反方向的透析液進(jìn)行交換，在2～4小時(shí)內(nèi)便可完成清除體內(nèi)代謝廢物。,血液透析對藥物的影響一種藥物能否經(jīng)血液透析排出主要取決于藥物本身的性質(zhì)。血液透析對藥物的清除條件主要是：(1)、只能透出分子量500以下的藥物；,(2)、透析液是水溶液，不溶于水的藥物不能進(jìn)入透析液，無法透出

40、； (3)、只有血漿中游離的藥物才能透出。(4)、除了濾過作用，高分子合成膜尚能吸附部分藥物，降低其血液濃度。,血液透析對藥物的影響對于蛋白結(jié)合率高的物質(zhì)，血液濾過清除率低。除了濾過作用，高分子合成膜尚能吸附部分藥物，降低其血液濃度。,如果體內(nèi)的藥物負(fù)荷量很小，血中濃度較低，可導(dǎo)致復(fù)發(fā)。但如果體內(nèi)的藥物負(fù)荷量很小，血中濃度較低，雖然具備了上述條件透析清除的作用也不明顯(如地高辛)?？赏赋鏊幬锏耐赋鏊俣冗€受血流量、透析液流量、透析膜

41、面積和超濾量的影響。,血液透析對藥物的影響目前已知阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素、萬古霉素、羧卞西林、 5-氟胞嘧啶、鏈霉素、金剛胺、阿糖胞苷、氨甲喋呤等多種藥物在血液濾過中清除率高。,抗癲癇藥 ——托吡酯在進(jìn)行血液透析期間應(yīng)將本藥的日劑量補(bǔ)充至原日劑量的1.5倍，在進(jìn)行血液透析的開始和結(jié)束時(shí)，補(bǔ)充劑量應(yīng)分次服用。阿昔洛韋：一次血液透析可使血藥濃度減低 60 %,因此血液透析后應(yīng)補(bǔ)給一次劑量。,經(jīng)血液透析或腹膜透析后，某些藥物可通過

42、透析自體內(nèi)清除。血藥濃度降低，可影響療效，此時(shí)需補(bǔ)給劑量，例如氨基糖苷類的大部分可自血或腹膜透析中清除。某些藥物不受透析療法影響或影響甚小，則不需作劑量調(diào)整。,根據(jù)所使用的透析設(shè)備的特點(diǎn)，補(bǔ)充劑量可能有所差異。藥物中血液透析和腹膜透析對藥物的影響不盡相同，可根據(jù)藥物對血藥濃度的影響，在透析期間補(bǔ)給劑量。,五、其它情況的劑量調(diào)整,（一）胺碘酮應(yīng)用劑量問題,1. 利多卡因與胺碘酮合用問題,(1)口服胺碘酮者，室速復(fù)發(fā)，可附加靜注利多卡因，

43、但正確用法，應(yīng)追加靜注胺碘酮(2)靜注胺碘酮中止室性心動過速 ，應(yīng)按劑量要求150mg多次，到室性心動過速中止，當(dāng)總量達(dá)1200mg，宜電復(fù)律中止不宜加用利多卡因，后者增加室內(nèi)傳導(dǎo)障礙，誘發(fā)室性心動過速 (3)先用利多卡因中止室性心動過速無效，可改用胺碘酮靜注，因利多卡因的半衰期短，不至造成二者疊加,2. 正確胺碘酮靜脈給藥方法,(1)首劑靜脈推注負(fù)荷，以求較大的血濃度(2)然后較大靜脈維持量(1mg/min)，以求在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)

44、到體內(nèi)飽和量(3)最后以較小恒速維持量 0.5mg/min，以求血濃度穩(wěn)定，輸入量與消失量相等,(4)血液動力學(xué)穩(wěn)定室性心動過速 ① 胺碘酮靜注150－300mg，追加到室性心動過速 中止，應(yīng)用中監(jiān)測血壓②中止后胺碘酮靜滴維持0.5－1mg/min，24h控制在總量<2000mg,(5) 室顫中胺碘酮應(yīng)用① 立即200j、300j、360j 電擊② 電擊復(fù)律后，VF復(fù)發(fā)，靜推胺碘酮300mg再次電擊③ 復(fù)律后胺碘酮 1

45、mg/min 6h，0.5mg/min 18h,3. 胺碘酮負(fù)荷量問題,① 胺碘酮分布容積很大(60L)，必需要給負(fù)荷量② 一般負(fù)荷量為二周內(nèi)10克，但中國人的體重小，因此也可二周內(nèi)7克③ 負(fù)荷越快，起效越快,（二）華法林的局限性,劑量反映差異大每個人的劑量不同與藥物和食物的相互作用治療窗口窄需要監(jiān)測半衰期長,華法林劑量的調(diào)整,INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值） 劑量調(diào)整起始劑量 2－3mg（5－10mg）

46、<1.5 增加劑量20% 1.5-1.9 復(fù)查，或增加劑量10%*2.0-3.0 維持劑量3.1-3.9 復(fù)查，或減少劑量10%*4.0-5.0 停用一次，減少劑量10-20%，復(fù)查,尋找原因，如合并疾病和合并用藥、食物的相互作用，藥物問題，檢驗(yàn)誤差等，如一次測定在上述范圍內(nèi)可復(fù)查或暫不作調(diào)整,（三）兒童及嬰幼兒的

47、藥物動力學(xué)參數(shù)與成人會有較大的差別，藥師在發(fā)藥時(shí)須格外留意。常見的如解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林針、安乃近針，過量可引起出汗、虛脫等癥狀。（四）肝、腎功能不全、藥物相互作用等的劑量調(diào)整審查（略）。,《處方管理辦法》處方書寫必須符合下列規(guī)則：用量。一般應(yīng)按照藥品說明書中的常用劑量使用，特殊情況需超劑量使用時(shí)，應(yīng)注明原因并再次簽名。再次簽名意義表示醫(yī)生不是筆誤??！,新的《處方管理辦法》規(guī)定醫(yī)生在開具處方時(shí)必須注明臨床診斷，兒童用藥還必須注明體重，