《肝膽生化》

1、Biochemistry of the Liver,第十九章肝膽生物化學(xué),,,,,,,,,1,,3,,4,肝在物質(zhì)代謝中的作用,膽汁與膽汁酸的代謝,膽色素代謝與黃疸,,,肝的生物轉(zhuǎn)化作用,2,本章主要內(nèi)容,（了解）,（掌握）,（掌握）,（掌握）,,營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和運(yùn)輸,消化道,,肝是機(jī)體物質(zhì)代謝的中心和樞紐,5,肝臟是人體內(nèi)物質(zhì)代謝最活躍的器官,? 積極參與糖、脂、蛋白質(zhì)、維生素、激素、核 酸等多種物質(zhì)代謝；

2、 獨(dú)特的作用：? 是生物轉(zhuǎn)化（藥物、毒物代謝）最重要的場所? 分泌膽汁、排泄等功能,肝臟被譽(yù)為物質(zhì)代謝的“中樞器官”、人體內(nèi)“化工廠”,如果肝臟病變，機(jī)體會出現(xiàn)哪些異常狀況,？,6,一、肝臟在形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的特點(diǎn),1. 有肝動脈和門靜脈雙重血液供應(yīng) 3. 有兩條輸出通路 肝內(nèi)含有豐富的肝血竇(物質(zhì)交換的場所)4. 肝細(xì)胞內(nèi)有豐富的亞微結(jié)構(gòu),肝靜脈

3、 ~ 體循環(huán) 膽小管へ膽管 ~ 腸道,,?,?,（豐富的線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、溶酶體等）,肝靜脈,肝動脈,門靜脈,,,,,,兩條輸出通路,雙重血液供應(yīng),?,?,?,?,獲取消化道吸收而來的營養(yǎng)物,獲取由肺運(yùn)來的氧和其他組織運(yùn)來的代謝物,經(jīng)腎隨尿排出水溶性代謝廢物,,,,將脂溶性的代謝廢物隨糞便排

4、出體外,經(jīng)膽管到腸道,,,體循環(huán),,8,蛋白質(zhì)約占肝重1/2，主要是各種酶類。豐富的酶類和完備的酶體系使肝臟在物質(zhì)代謝中起重要作用。,肝臟化學(xué)組成的特點(diǎn),9,二、 化學(xué)組成特點(diǎn),* 蛋白質(zhì)含量高* 含多種特殊酶系： ——尿素合成酶系 ——酮體合成酶系 ——糖異生酶系 ——血漿蛋白合成酶系 ——胺類氧化酶系等,10,第 一 節(jié) 肝臟在物質(zhì)代謝中的作

5、用,Function of Liver in Material Metabolism,11,,糖代謝,,蛋白質(zhì)代謝,,脂類代謝,,維生素代謝,,激素代謝,糖原的合成糖原的分解糖異生,合成蛋白質(zhì)分解氨基酸合成尿素,脂類的消化吸收脂肪酸改造酮體合成膽固醇代謝磷脂、脂蛋白合成,脂溶性維生素的吸收、儲存 維生素的轉(zhuǎn)化,激素的滅活與排泄,,合成與分解代謝 影響血鉀分布,水鹽代謝,肝在物質(zhì)代謝中的特殊作用,12,一、肝

6、在糖代謝中的作用,,維持血糖濃度 相對恒定,13,二、肝在脂類代謝中的作用,⒈ 促進(jìn)脂類的消化吸收,⒉ 肝臟是脂肪酸分解、合成和改造的主要場所,14,,,肝臟是膽固醇代謝的主要器官,脂肪肝,15,三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用,⒈ 肝臟是合成蛋白質(zhì)的重要器官（1） 肝內(nèi)蛋白合成量大(占 40%)（2） 肝內(nèi)蛋白更新

7、快（3） 肝內(nèi)可以合成多種血漿蛋白,16,各種血漿蛋白質(zhì)的合成場所及主要生理功能,,,,?-球蛋白 只能在肝外、漿細(xì)胞內(nèi)合成 包括多種免疫球蛋白,清蛋白 只在肝內(nèi)合成 維持血漿膠體滲透壓纖維蛋白原 只在肝內(nèi)合成 與凝血有關(guān)凝血酶原 只在肝內(nèi)合成 與凝血有關(guān),?1、?2球蛋

8、白 主要在肝內(nèi)合成 參與形成脂蛋白,?球蛋白 大部分在肝內(nèi)合成 參與形成脂蛋白,組成 合成場所 主要生理功能,,17,正常人：血漿中 清蛋白量（A） 35--55g/L 球蛋白量（G） 20--30g/L A/G比值：

9、 1.5--2.5,18,嚴(yán)重肝病、慢肝、肝硬化患者： 清蛋白合成↓↓（ < 25g/L以下 ） ?-球蛋白合成↑↑臨床意義: A/G比值測定： 幫助診斷慢肝、肝硬化,,A/G＜1,（A/G比值倒置）,水腫腹水出血,19,慢肝、肝硬化患者或長期營養(yǎng)不良： 清蛋白合成量↓↓→血漿膠滲壓↓→組織間液回流障礙 →過多水液潴留在組織間 →水腫、腹水

10、；嚴(yán)重肝病： 凝血因子合成↓↓→凝血障礙→ 鼻衄、齒齦出血、 皮下出血等。 臨床診斷: 凝血時(shí)間延長。,20,2. 是氨基酸分解的主要場所,1) 約80%氨基酸在肝內(nèi)經(jīng)聯(lián)合脫氨基作用而分解2) 腸菌腐敗產(chǎn)生的胺類,主要在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化,3. 合成尿素，以解氨毒 約有85%的NH3在肝內(nèi)合成尿素, 以解除NH3毒。,肥姐吃大閘蟹暈倒 高蛋白食物誘發(fā)肝昏迷,,22,四

11、、肝在維生素代謝中的作用,⒈ 協(xié)助脂溶性維生素的吸收 分泌膽汁（含膽鹽）→促進(jìn)Vit.K 吸收⒉ 肝臟儲存多種維生素 Vit.A、E、K和 VitB12⒊ 參與多種維生素代謝轉(zhuǎn)變?yōu)檩o酶 Vit.B2、PP、B1、泛酸、B6 →→→ FAD、 NAD+、 NADP+、 TPP、 HSCoA、 磷酸吡哆醛 ?-胡蘿卜素→Vit.A； 參與Vit.D的羥化等。,23,五、肝臟在激素代謝中

12、的作用,激素的滅活： 激素發(fā)揮作用后 ?大多在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，降低或失去活性 。肝病時(shí)（慢肝、肝硬化）： 醛固酮、抗利尿激素 ? 在肝內(nèi)滅活↓ ? 使醛固酮、抗利尿激素在血中過多積聚 ? 大大加強(qiáng)腎對Na+和水的重吸收 ? 引起水、 鹽在體內(nèi)過多滯留 ? 水腫、腹水。,24,蜘蛛痣和肝掌的發(fā)病原因主要原因是體內(nèi)雌激素過多而引起肝功能障礙，雌性激素不能

13、被破壞，末梢小動脈的舒張作用過分地增強(qiáng)。使中心小動脈向四周放射出許多細(xì)小的血管。,26,27,肝 掌,蜘蛛痣,雌激素滅活作用下降，男性乳房發(fā)育,?,29,第 二 節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用,Biotransformation of Liver,2024/3/24,30,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,非營養(yǎng)物質(zhì),,促使排出,化學(xué)轉(zhuǎn)化,,,氧化、還原、水解 結(jié)合反應(yīng),（極性改變）,內(nèi)源性 外源性,,,,31,機(jī)體將（內(nèi)源性和外源性）非營養(yǎng)

14、物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其溶解度增加，易排出體外的過程。,32,33,＊生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。,生物轉(zhuǎn)化的意義,① 對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)；② 更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。,※ 肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用,苯丙芘,36,二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型,第一相反應(yīng)： 氧化、還原、水解反應(yīng),第二相反應(yīng)：

15、 結(jié)合反應(yīng)極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,排出體外,,,,排出體外,37,1、氧化反應(yīng),,,Cyt.p.450 / Cyt.b5,（羥化酶 / 藥酶）,（1）加單氧酶系*（肝細(xì)胞微粒體）,加單氧酶系單胺氧化酶系脫氫酶系,（一）第一相反應(yīng)——氧化、還原、水解,舉例：,加單氧酶系特點(diǎn)：,1）特異性差，可使大多數(shù)藥物發(fā)生羥化而改變藥效2）誘導(dǎo)酶：可受藥物誘導(dǎo)合成,39,（2）單胺氧化酶系 (肝細(xì)胞線粒體) RCH2NH2

16、+ O2 + H2O ? RCHO + NH3+H2O2（3）脫氫酶系* (肝細(xì)胞胞液、微粒體) （醇脫氫酶、醛脫氫酶） CH3CH2OH ? CH3CHO ? CH3COOH,（腐敗產(chǎn)物）,（白酒）,yj,后果：1）NADH/NAD+比值??抑制三羧酸循環(huán)?使乙酰CoA 合成脂肪酸乃至脂肪??易引起脂肪肝

17、2）NADH/NAD+比值??乳酸/丙酮酸比值??高乳酸血癥3）丙酮酸含量??糖異生作用??低血糖癥4）血乳酸??腎排尿酸能力??成為飲酒加重痛風(fēng)的原因,后果：1）過多的乙醇代謝可競爭抑制依賴Cytp450的某些藥物代謝。 如苯巴比妥類藥物等2）乙醛可與核酸、蛋白質(zhì)等結(jié)合成復(fù)合物，可能會引起嚴(yán)重后果,5）乙醇可插入生物膜、包括神經(jīng)細(xì)胞膜，影響生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放?嚴(yán)重發(fā)展，抑制腦功能?昏迷,有關(guān)報(bào)道：連續(xù)10年以

18、上，每天飲80g白酒?易患肝硬化,41,2、還原反應(yīng) (肝細(xì)胞微粒體),（磺胺甲噁唑，SMZ）,42,3、水解反應(yīng) (肝細(xì)胞微粒體、胞液),,對氨基苯甲酸 二乙胺基乙醇,（二）第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng),44,將葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移到多種含極性基團(tuán)（如OH、NH2、COOH、SH等）的化合物分子上，形成葡糖醛酸結(jié)合物,45,46,,3、?；磻?yīng)（胞液）,47,將甲基從S-腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移給一些胺類或巰基化合物,4、,48,,,,結(jié)合

19、反應(yīng)的基團(tuán),49,三、 生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn) (一) 反應(yīng)的連續(xù)性與多樣性,,,,,50,（二）解毒 與 致毒兩重性,51,影響因素1：年齡、疾病、遺傳等因素,四、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素,青壯幼虛、老弱病殘,意義：指導(dǎo)用藥、個(gè)體化治療,影響因素2：許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化酶,? 長期服用苯巴比妥，可誘導(dǎo)肝微粒體加單氧酶系的合成，從而使機(jī)體對苯巴比妥類催眠藥產(chǎn)生耐藥性? 苯巴比妥還可誘導(dǎo)肝微粒體UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的合成，故臨床上

20、用來治療新生兒黃疸,52,第 三 節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝,Metabolism of Bile and Bile Acids,膽汁 肝膽汁 膽囊膽汁膽汁酸 膽汁酸的合成 膽汁酸的分類 膽汁酸的功能,本節(jié)內(nèi)容提綱,肝細(xì)胞分泌（300-700ml ) 膽囊濃縮并儲存 通過膽道排泄 參與脂類食物的消化吸收,一、膽汁（bile）概述,,,膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁,肝膽汁

21、 膽囊膽汁（hepatic bile） (gallbladder bile) 肝細(xì)胞分泌 肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮,,膽道系統(tǒng),兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì),,,肝膽汁 膽囊膽汁,顏色 橙黃色，清澈透明 暗褐色，粘稠不透明,比重

22、 1.014 1.040,pH 7.1-8.5 5.5-7.7,H20 96–97

23、80-86,,膽汁酸（鹽） 0.5-2 1.5-10,膽色素 0.05-0.17 0.2-1.5,膽固醇 0.05-0.17 0.2-0

24、.9,脂類 0.1-0.5 1.8-4.7,無機(jī)鹽 0.2-0.9 0.5-1.1,蛋白質(zhì) 0.1-0.9

25、 1-4,磷脂 0.05-0.17 0.2-0.9,二、膽汁酸的代謝,膽汁酸(bile acids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts),初級膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及

26、相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。,次級膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸 7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。,（二）膽汁酸的分類,,按來源分類,按結(jié)構(gòu)分類,游離膽汁酸,,,,膽汁酸的生理功能,1. 促進(jìn)脂類的消化與吸收,3. 抑制膽固醇結(jié)石的形成膽汁中膽汁酸鹽、卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇形成可溶微團(tuán),2. 促進(jìn)膽汁生成,4. 通便,膽結(jié)石來源之一------膽固醇從膽汁中沉淀析出,原因： 膽汁酸,,膽固醇,臨床上常用鵝脫氧膽酸

27、和熊脫氧膽酸治療膽結(jié)石,肝合成膽汁酸的能力下降消化道丟失膽汁酸過多,治療：,,,膽結(jié)石類型,膽固醇結(jié)石混合性結(jié)石膽色素結(jié)石,膽囊結(jié)石,膽總管結(jié)石,肝內(nèi)膽管結(jié)石,機(jī)體如何利用膽汁酸？,,,膽汁酸腸肝循環(huán),膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。,膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。,66,第 四 節(jié) 膽色素的代謝與黃

28、疸,Metabolism of Bile pigment and Jaundice,,新生兒黃疸,黃 疸,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素中以膽紅素為主，膽色素代謝主要是膽紅素代謝，膽紅素對大腦有毒性作用。,膽色素的概念,肝臟是膽紅素代謝的主要器官,71,72,（二）膽紅素的運(yùn)輸,意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

29、,運(yùn)輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體（未結(jié)合膽紅素）,核黃疸：游離膽紅素侵入大腦,競爭結(jié)合劑 如磺胺藥，水楊酸等 新生兒黃疸慎用,二、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變,肝細(xì)胞對膽紅素的代謝包括攝取、轉(zhuǎn)化和排泄三方面的作用。,75,新生兒生理性黃疸：新生兒無Y蛋白,* 肝臟對有毒性膽紅素根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式是與葡萄糖醛酸結(jié)合,78,79,正常人每日從尿中排出的尿膽素原約0.5～4.0mg,80,未結(jié)合膽紅素,1.正常血清：總膽紅素=未

30、結(jié)合膽紅素+少量直接膽紅素,正常成人血清膽紅素為1.7～17.1μmol/L,82,2、黃疸(jaundice),黃疸 ＞2 mg/dl ，肉眼可見高膽紅素血癥 ＞7～8 mg/dl鞏膜、皮膚黃染－－黃疸隱性黃疸 ≤ 2 mg/dl 種類（按血清膽紅素的來源）溶血性黃疸 肝細(xì)胞性黃疸阻塞性黃疸,血清膽紅素(< 1mg/dl) 游離 為主（4/5） 結(jié)合膽紅素（極少）,,尿

31、膽紅素 陰性 膽素原 少量 尿色 正常,糞便 顏色 正常,83,是由于紅細(xì)胞在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細(xì)胞的攝取、轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過高所致。,（1）溶血性黃疸(肝前性黃疸),由于肝細(xì)胞破壞，其攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。,（2）肝細(xì)胞性黃疸(肝原性黃疸),84,各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細(xì)血管內(nèi)壓力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流

32、入血, 造成血清膽紅素升高所致。,（3）阻塞性黃疸(肝后性黃疸),85,86,,,血中游離、結(jié)合膽紅素均增加,,尿膽紅素排出尿膽素原、尿膽素可能增加,游離膽紅素增加,結(jié)合膽紅素增加,87,各種黃疸時(shí)血、尿、糞中某些指標(biāo)的改變,,,,,指,標(biāo),正,常,溶血性黃疸,肝細(xì)胞性黃疸,阻塞性黃疸,血清膽紅素,總量,<,1,mg/dl,>,1,mg/dl,>,1,mg/dl,>,1,mg/dl,結(jié)合膽紅素,0,~,0.2m

33、g/dl,­,­,­,游離膽紅素,<,1,mg/dl,­,尿三膽,尿膽紅素,–,–,+ +,+ +,尿膽素原,少量,­,不一定,¯,尿膽素,少量,­,不一定,¯,糞便顏色,正常,加深,變淺或正常,完全阻塞時(shí)陶土色,­,–,­,–,,88,名詞解釋生物轉(zhuǎn)化；膽汁酸的腸肝循環(huán)；膽素原的腸肝循環(huán),簡答題1. 簡述生物轉(zhuǎn)化的概念、生物學(xué)