偶聯(lián)反應(yīng)在醫(yī)藥工業(yè)上的應(yīng)用

1、Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)反應(yīng)在 醫(yī)藥工業(yè)上的應(yīng)用,韓碩2014/10/21,Suzuki-Miyaura Coupling,一、反應(yīng)通式：,二、反應(yīng)機(jī)理,三、Suzuki-Miyaura Coupling在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用實(shí)例1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 3. Boron

2、ic Acid and Aryl Iodide Coupling 4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling 5. Borane and Aryl Halide Coupling 6. Borane and Alkyl Halide Coupling 7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling 8. Boronic Ester and Al

3、kyl Halide Coupling 9. Borate Complexes,1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling,1、最初的三步合成路線：化合物1氨基先用乙酰基保護(hù)，然后與苯硼酸偶聯(lián)，最后脫保護(hù)得到化合物5。2、改進(jìn)后工藝：化合物1的氨基做成亞胺保護(hù)，然后直接與苯硼酸偶聯(lián)，最后在后處理時(shí)用鹽酸（3N）脫保護(hù)得到化合物5。,co-workers at Pfizer,1、Pd2(dba

4、)3[三(二亞芐基丙酮)二鈀], P(t-Bu)3, KF ，THF，無水條件，無產(chǎn)物2、更換溶劑如二氧六環(huán)，堿如Cs2CO3,CsF, or K3PO4，也無產(chǎn)物3、發(fā)現(xiàn)水能促進(jìn)反應(yīng)， Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, and Na2CO3 in THF/H2O4、 對(duì)反應(yīng)條件充分的研究發(fā)現(xiàn)Dimroth rearrangement 在溶劑DMAc, MeCN和EtOH中很快, 但在1,4-dioxane, THF和2-

5、MeTHF中很慢；5、溶劑水的用量也是關(guān)鍵, 水比例太大會(huì)促進(jìn)重排副產(chǎn)物的生成，水太少會(huì)降低反應(yīng)速率。,Researchers at Merck,Chung and co-workers at Merck 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬候選藥物(16),2、改進(jìn)工藝：采用兩相反應(yīng)體系，硼酸(14) 1.25 equiv ,Na2CO3a.q.—toluene/ Pd(OAc)2(1 mol%), PPh3 (3mol%), KCl (0.

6、1 equiv), n-Bu4NCl (0.1 equiv)，90 ℃, 2.0-2.5，Y=91% (EtOAc重結(jié)晶)。3、研究員們發(fā)現(xiàn)制備苯硼酸時(shí)殘留的副產(chǎn)物i-PrOH會(huì)促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行，從而進(jìn)一步改進(jìn)工藝：1.1 equiv of boronic acid ，Pd(OAc)2 (1 mol%), PPh3 (2 mol%), and Na2CO3 in i-PrOH,1、最早偶聯(lián)條件:PdCl2(dppf)/toluene

7、/ reflux, 硼酸(14) 2.0-2.5 equiv。該條件下苯硼酸14使用的當(dāng)量大。,2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling,1、Pd(PPh3)4催化，價(jià)格高，Pd殘留量大(40-80 ppm of Pd)。2、 Pd/C易得，價(jià)格便宜，易清除。3、 Pd/C (1.2mol%)，Na2CO3，1:1 MeOH/H2O ，reflux,SmithKline Beecham P

8、harmaceuticals治療抑郁癥候選藥物,1、最初偶聯(lián)催化劑為PdCl2(dppf)， 反應(yīng)效果好，但偶聯(lián)產(chǎn)物32重金屬殘留嚴(yán)重超標(biāo)Pd (3500 ppm) 、Fe(1160 ppm)。2、優(yōu)化后工藝催化劑為2.6 mol% Pd/C，K2CO3 做堿，溶劑 10:1 (v/v) DMF/H2O，80 C, 中間體32收率 85-92%，重金屬殘留18-80 ppm of Pd。,Merck,Yates and co-wor

9、kers at Eli Lilly 抗腫瘤活性化合物（41）,關(guān)鍵中間體40的制備：1、最初反應(yīng)條件：Pd(OAc)2/PPh3。該條件缺點(diǎn)：反應(yīng)重現(xiàn)性差，溴化物38的質(zhì)量差異對(duì)反應(yīng)影響大，重金屬殘留難以控制（Pd levels varying from 20 to >1000 ppm）。2、5% Pd/C，t-BuOH；重金屬殘留低（低于20 ppm），產(chǎn)物易分離。,Researchers at Merck（默克）骨質(zhì)

10、疏松類藥物（44）,1、最先路線采用化合物42與Boc保護(hù)的43偶聯(lián)。反應(yīng)條件：5 mol% PdCl2(dppf).CH2Cl2, Na2CO3 , DMF/H2O, 90℃。但后續(xù)脫除Boc時(shí)產(chǎn)生大量腈基水解為酰胺的雜質(zhì)45。2、篩選了鈀催化劑(Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf).CH2Cl2)、 膦配體、堿和溶劑,發(fā)現(xiàn)不用Boc保護(hù)的43也能與42偶聯(lián)。反應(yīng)條件：3mol%PdCl2(dppf).C

11、H2Cl2,K2CO3,DMF/H2O,80℃.該條件下得到44粗品中Pd和Fe殘留8000ppm，柱層析或是用P(n-Bu)3簡單處理無法除去。3、重金屬的除去。將44粗品溶于乙酸乙酯（其中含20 mol% PBu3）,然后用乳酸水溶液處理，水相Na2CO3堿化，乙酸乙酯萃取，粗品再用甲苯重結(jié)晶，Pd和Fe殘留<50 ppm。,聯(lián)苯（48）由2-氟苯硼酸(46) 和溴苯（47） 在[(allyl)PdCl]2(1.0 mol%

12、)、P(t-Bu)3(2.4 mol%) (10% in hexane)、THF/H2O(3：1) 、45-50℃條件下反應(yīng)2h制備而得，聯(lián)苯（48）用H2O/i-PrOH結(jié)晶純化，Y=85% ,純度：96.3% 。,Gauthier and co-workers at Merck（默克）,1、化合物(60)和PhB(OH)2 (2) 的偶聯(lián)PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1 mol%) toluene/H2O/ DMF。用h

13、eptane /toluene體系重結(jié)晶得到中間體 (61) ，收率88% 。,Scientists at Banyu Pharmaceutical and Merck reported the preparation of 62（萬有&默克）,二溴吡嗪 (63) 在Et3SiH, Pd(OAc)2, PPh3, Na2CO3 , DME/EtOH/H2O ，80 ℃條件下還原得到單溴吡嗪(60)。 體系冷卻后

14、, 加入苯硼酸(2)、Na2CO3 ，體系重新加熱至80 ℃反應(yīng)2 h。用heptane /toluene體系重結(jié)晶得到中間體 (61) ，兩步收率87% 。,Li and co-workers at Pfizer（輝瑞）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物（66）,1、PdCl2(dppf).CH2Cl2, CsF, K2CO3, 2-MeTHF/H2O,70℃。2、CsF的加入主要為抑制苯硼酸（65）的去硼化副反應(yīng)，這種多氟苯硼酸一般容易發(fā)

15、生去硼化反應(yīng)。3、產(chǎn)物66重金屬殘留嚴(yán)重超標(biāo)[Pd (2100 ppm)、 Fe (3200 ppm)]。研究員認(rèn)為是重金屬與化合物中顯弱堿性的三氮唑部分螯合導(dǎo)致的重金屬殘留。于是研究員們采用了堿性更強(qiáng)的堿（如TEA）在異丙醇中與產(chǎn)物一起回流處理，重金屬殘留低于10ppm。,Researchers at Abbott incorporated（雅培） 通過Suzuki偶聯(lián)制備一種手性苯甲酸（74）,反應(yīng)條件：PdCl2(dbpf

16、) ,K2HPO4,K3PO4, DME/H2O/EtOH at rt for 4 h. 2-arylpyrrole 73 was isolated after crystallization from MeOH in 73% yield.,Merifield and co-workers at AstraZeneca (阿斯利康.英國)治療發(fā)炎性或過敏性哮喘和鼻炎候選藥物（78）,1、最初的反應(yīng)條件由藥化組提供，Pd(PPh3)

17、4,Na2CO3 ,EtOH/H2O.2、反應(yīng)條件的篩選Pd(OAc)2/P(p-tolyl)3為最佳催化體系，Ethanol, methanol, or IMS為最佳溶劑，脫氣以抑制苯硼酸的自身偶聯(lián)3、最終方案首先處理催化劑，將1 mol% Pd(OAc)2 和 5 mol% P(p-tolyl)3 在 IMS 中室溫?cái)嚢?3-5 h。 然后把上述催化劑加入苯硼酸(76)、溴代噻吩(75)以及Na2CO3、H2O/IMS的混合

18、物中加熱至回流反應(yīng)。,Fray and co-workers at Pfizer（輝瑞） 治療疼痛藥物（82）,1、最初反應(yīng)條件：Pd(PPh3)4,H2O, 高溫。收率低。2、優(yōu)化工藝Fray和同事選用富電子、空間位阻大的膦配體發(fā)展了一系列反應(yīng)條件，最優(yōu)方案為：Pd2(dba)3, P(t-Bu)3.HBF4,KF,THF/H2O,20℃,1 h.采用KF可以減少酯的水解和2,3,5-三氯苯硼酸的分解。,3. Boronic

19、 Acid and Aryl Iodide Coupling,Thomson and co-workers at Pfizer（輝瑞）,中間體93 通過5-溴-2-碘甲苯 (92) 和苯硼酸(2)的Suzuki偶聯(lián)制備， 然后通過高真空減壓蒸餾分離，收率80%。 The same biaryl 93 had been previously prepared by a different group through the Suzuki

20、 coupling of PhB(OH)2 and 4-bromo-2-methyl phenyl diazonium tetrafluoroborate, but only in 48% yield.,Magnus and co-workers at Eli Lilly（禮來）治療帕金森氏癥候選藥物（97） 聯(lián)苯化合物（96）由化合物95與化合物23通過Suzuki反應(yīng)制備。,1、Pd(OAc)2/PPh3

21、,Na2CO3,i-PrOH/H2O ,reflux for 3 h. 生成的聯(lián)苯化合物（96） 很難過濾，收率70% ，純度<95% 。2、Pd black, K2CO3, MeOH/H2O (5:1 v/v), reflux for 1 h. 收率88% (99% purity, <10ppm Pd) 用i-PrOH/H2O/AcOH重結(jié)晶后的化合物96很好過濾。,1、以10% Pd/C(5 mol%)為催化劑，THF

22、/H2O作溶劑, 加入PPh3提高反應(yīng)速率。2、研究員沒有提及底物116發(fā)生雙偶聯(lián)的情況; 但是, 通過硅藻土過濾后處理、重結(jié)晶可以得到很高收率的選擇性單偶聯(lián)產(chǎn)物117 (收率94%) ，純度 >99% ，重金屬殘留<10 ppm Pd.,Researchers at Johnson & Johnson PRD in Belgium and Solvias A.G. in Switzerland collabora

23、ted to prepare drug candidate 118.,4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling,Jacks and co-workers at Pfizer (輝瑞)治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和充血性心力衰竭藥物(123),1、苯硼酸（120）由溴化物（119） (n-BuLi, B(Oi-Pr)3, then aqueous AcOH) 制備而得，不經(jīng)分離直接投下一步偶

24、聯(lián)反應(yīng)。 2、偶聯(lián)反應(yīng)條件：PdCl2(PPh3)2,PPh3,Na2CO3,THF/H2O/hexane,該條件所需催化劑量小(0.25 mol%) 。 3、反應(yīng)完畢, 加入2,4,6-trimercaptotriazine[三聚硫氰酸]清除殘留的重金屬Pd。4、該條件下完成了大批量的制備（79.5 kg 中間體122 ，Y=95% ，Pd殘留<10 ppm）。,Winkle and Schaab at Pfizera

25、potential treatment of pulmonary hypertension(129),1、Pd(PPh3)4(0.6 mol%)，K2CO3，THF/H2O， 50℃，4h。Y=91%。2、原來偶聯(lián)原料采用硼酸126。由于126采購成本高，研究員采用化合物125a或125b與B(Oi-Pr)3制備126。制備過程中發(fā)現(xiàn)有大量的二芳基硼酸（127）生成，通過控制反應(yīng)溫度（-70~-5 ℃ ）或是加大B(Oi-Pr)3的用

26、量（2e.q.）也無法避免。3、而另一方面，把B(Oi-Pr)3的用量降低至0.6e.q.，可以生成幾乎唯一的產(chǎn)物二芳基硼酸（127）。127難結(jié)晶純化，不分離直接用于下一步偶聯(lián)。4、這類型的反應(yīng)也進(jìn)一步拓展了對(duì)Suzuki偶聯(lián)的認(rèn)識(shí)，因?yàn)槿藗儗?duì)芳基硼酸作為Suzuki偶聯(lián)試劑的關(guān)注一直高于二芳基硼酸。,5. Borane and Aryl Halide Coupling,化合物137 和硼烷138在Pd(OAc)2/dppf/K2

27、CO3/THF/reflux條件下通過suzuki偶聯(lián)得中間體139，用2 N HCl 處理得到醛140，收率87%。,Keen and coworkers at Merck Sharp & Dohme Research Laboratories in the U.K.骨質(zhì)疏松癥治療候選藥物(141),Lipton and co-workers at Pharmacia Corporation中樞神經(jīng)系統(tǒng)候選藥物（145）

28、,溴苯142與硼烷143的偶聯(lián)1、polar variantPd(PPh3)4(3.6 mol%) ，50% NaOH/THF . TBAB (35 mol% ) 作相轉(zhuǎn)移催化劑可以得到好的轉(zhuǎn)化率，收率90%。2、nonpolar variantPd(PPh3)4(0.7 mol%) ,K2CO3,H2O/toluene 。TBAB (9 mol% ) 作相轉(zhuǎn)移催化劑，收率93%。,6. Borane and Alkyl H

29、alide Coupling,中間體148 由二異戊基硼烷146 和3-氟卞氯(147)偶聯(lián)而得。硼烷146 通過4-戊炔酸的鋰鹽與Sia2BH[雙(二級(jí))異戊基硼烷]的硼氫化反應(yīng)制備, 之后與卞氯147 在Pd(OAc)2/PPh3 條件下偶聯(lián)得到中間體148。,Ager and coworkers at DSM Pharma 治療HIV先導(dǎo)化合物(手性內(nèi)酯149),7. Boronic Ester and Aryl Halide

30、 Coupling,Menzel and co-workers at Merck（默克） 治療發(fā)炎和疼痛藥物（165） 研究員采用一鍋法, 完成兩步Suzuki-Miyaura coupling 制備聯(lián)芳母核164。 化合物160與聯(lián)硼酸頻哪醇酯(161)在PdCl2(dppf).CH2Cl2/KOAc/toluene/85℃條件下反應(yīng)得到硼酸酯162, 162無需分離出來，直接將反應(yīng)液冷卻至

31、20℃, 然后加入底物163 和1M K3PO4水溶液，重新加熱進(jìn)行suzuki偶聯(lián)得中間體164。,Hanselmann and co-workers at Rib-X Pharmaceuticals 治療細(xì)菌性感染候選藥物（173）1、側(cè)鏈172通過碘代苯170與硼酸酯171的Suzuki偶聯(lián)而得. 2、起初, 以K2CO3 作堿, 監(jiān)測到有超過3% 的雜質(zhì)174，雜質(zhì)由產(chǎn)物胺172與CO2反應(yīng)生成。3、用K3PO

32、4替換K2CO3作堿，能有效控制雜質(zhì)174的生成。,8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling,Wilkinson and co-workers at GlaxoSmithKline（葛蘭素史克）,1、Pd2(dba)3[三(二亞芐基丙酮)二鈀](0.7mol%),Davephos[2-二環(huán)己基膦-2'-(N,N-二甲胺基)-聯(lián)苯](177) (1.2mol%), K2CO3,tol

33、uene/EtOH,reflux。一個(gè)很好的選擇性與卞氯偶聯(lián)的例子。2、如果用Pd(PPh3)4 催化偶聯(lián)會(huì)產(chǎn)生硼酸酯自身偶聯(lián)以及去硼化副產(chǎn)物。,9. Borate Complexes,Researchers at Novartis and Cambridge（諾華&劍橋）,1、碘代烷烴180與t-BuLi/9-Ome-BBN[9-甲氧基-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷]作用制備硼酸鹽復(fù)合物181，直接與化合物182進(jìn)行偶聯(lián)

34、得到中間體183。,2、粗品183 用乙醇胺處理除去殘留的Pd，柱層析后再用MeCN/heptane重結(jié)晶得到1.26 kg 中間體183。,Researchers at Merck（默克）,1、硼酸鹽復(fù)合物由4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole和n-HexLi反應(yīng)，然后用三異丙基硼酸酯處理，再與頻哪醇反應(yīng)，加水沉淀得化合物186（白色固體，收率88%）。這個(gè)硼酸鹽復(fù)合物中間體的反應(yīng)活性遠(yuǎn)高于相應(yīng)的硼酸酯。,2、化

35、合物185 和硼酸鹽復(fù)合物186 偶聯(lián)反應(yīng)條件：Pd[P(t-Bu)3]2(5 mol% ) , DMF , 100℃不加堿, 產(chǎn)物187中重金屬殘留14000 ppm Pd. 3、為了降低重金屬殘留，降低催化劑用量至0.6 mol%，然后分別經(jīng)過堿、酸、重結(jié)晶處理，API中重金屬殘留 7 ppm of Pd。,Busacca and co-workers at Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)非核苷類治

36、療 HIV 感染候選藥物（192）1、乙烯基硅烷（188） 與 9-BBN [9-硼雙環(huán)(3,3,1)-壬烷]反應(yīng)生成相應(yīng)的硼烷, 然后用NaOH水溶液處理得到硼酸鹽復(fù)合物（189），不經(jīng)分離，直接用于下一步偶聯(lián)反應(yīng)。 2、溴化物（190）,Pd(OAc)2 (1.5 mol%), PPh3 (30 mol%),toluene ,70℃,10h,Y=90% 。 3、非極性溶劑(i.e., toluene）和較高的ligand/P

37、d 催化劑比例可以降低原料（190）脫溴產(chǎn)生的雜質(zhì)至較低水平（4-5%）。,參考文獻(xiàn)：1、 Chem. Rev. 2011, 111, 2177–22502、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis,謝謝！,11、人生的某些障礙，你是逃不掉的。與其費(fèi)盡周折繞過去，不如勇敢地攀登，或許這會(huì)鑄就你人生的高點(diǎn)?！　?2、有些壓力總是得自己扛過去，說出

38、來就成了充滿負(fù)能量的抱怨。尋求安慰也無濟(jì)于事，還徒增了別人的煩惱?！　?3、認(rèn)識(shí)到我們的所見所聞都是假象，認(rèn)識(shí)到此生都是虛幻，我們才能真正認(rèn)識(shí)到佛法的真相。錢多了會(huì)壓死你，你承受得了嗎?帶，帶不走，放，放不下。時(shí)時(shí)刻刻發(fā)悲心，饒益眾生為他人?！　?4、夢想總是跑在我的前面。努力追尋它們，為了那一瞬間的同步，這就是動(dòng)人的生命奇跡?！　?5、懶惰不會(huì)讓你一下子跌倒，但會(huì)在不知不覺中減少你的收獲;勤奮也不會(huì)讓你一夜成功，但會(huì)在不知不覺中

39、積累你的成果。人生需要挑戰(zhàn)，更需要堅(jiān)持和勤奮!　　16、人生在世：可以缺錢，但不能缺德;可以失言，但不能失信;可以倒下，但不能跪下;可以求名，但不能盜名;可以低落，但不能墮落;可以放松，但不能放縱;可以虛榮，但不能虛偽;可以平凡，但不能平庸;可以浪漫，但不能浪蕩;可以生氣，但不能生事?！　?7、人生沒有筆直路，當(dāng)你感到迷茫、失落時(shí)，找?guī)撞窟@種充滿正能量的電影，坐下來靜靜欣賞，去發(fā)現(xiàn)生命中真正重要的東西?！　?8、在人生的舞臺(tái)上，當(dāng)

40、有人愿意在臺(tái)下陪你度過無數(shù)個(gè)沒有未來的夜時(shí)，你就更想展現(xiàn)精彩絕倫的自己。但愿每個(gè)被努力支撐的靈魂能吸引更多的人同行。　　19、積極的人在每一次憂患中都看到一個(gè)機(jī)會(huì)，而消極的人則在每個(gè)機(jī)會(huì)中看到了某種憂患。莫找借口失敗，只找理由成功?！　?0、每一個(gè)成就和長進(jìn)，都蘊(yùn)含著曾經(jīng)受過的寂寞、灑過的汗水、流過的眼淚。許多時(shí)候不是看到希望才去堅(jiān)持，而是堅(jiān)持了才能看到希望?！?、有時(shí)候，我們活得累，并非生活過于刻薄，而是我們太容易被外界的氛圍所

41、感染，被他人的情緒所左右?！　?、身材不好就去鍛煉，沒錢就努力去賺。別把窘境遷怒于別人，唯一可以抱怨的，只是不夠努力的自己?！　?、大概是沒有了當(dāng)初那種毫無顧慮的勇氣，才變成現(xiàn)在所謂成熟穩(wěn)重的樣子?！　?、世界上只有想不通的人，沒有走不通的路。將帥的堅(jiān)強(qiáng)意志，就像城市主要街道匯集點(diǎn)上的方尖碑一樣，在軍事藝術(shù)中占有十分突出的地位?！　?、世上最美好的事是：我已經(jīng)長大，父母還未老;我有能力報(bào)答，父母仍然健康?！　?、沒什么可怕的，

42、大家都一樣，在試探中不斷前行。　　7、時(shí)間就像一張網(wǎng)，你撒在哪里，你的收獲就在哪里。紐扣第一顆就扣錯(cuò)了，可你扣到最后一顆才發(fā)現(xiàn)。有些事一開始就是錯(cuò)的，可只有到最后才不得不承認(rèn)。　　8、世上的事，只要肯用心去學(xué)，沒有一件是太晚的。要始終保持敬畏之心，對(duì)陽光，對(duì)美，對(duì)痛楚。　　9、別再去抱怨身邊人善變，多懂一些道理，明白一些事理，畢竟每個(gè)人都是越活越現(xiàn)實(shí)?！　?0、山有封頂，還有彼岸，慢慢長途，終有回轉(zhuǎn)，余味苦澀，終有回甘?！　?

43、1、失敗不可怕，可怕的是從來沒有努力過，還怡然自得地安慰自己，連一點(diǎn)點(diǎn)的懊悔都被麻木所掩蓋下去。不能怕，沒什么比自己背叛自己更可怕?！　?2、跌倒了，一定要爬起來。不爬起來，別人會(huì)看不起你，你自己也會(huì)失去機(jī)會(huì)。在人前微笑，在人后落淚，可這是每個(gè)人都要學(xué)會(huì)的成長。　　13、要相信，這個(gè)世界上永遠(yuǎn)能夠依靠的只有你自己。所以，管別人怎么看，堅(jiān)持自己的堅(jiān)持，直到堅(jiān)持不下去為止。　　14、也許你想要的未來在別人眼里不值一提，也許你已經(jīng)很努力

44、了可還是有人不滿意，也許你的理想離你的距離從來沒有拉近過......但請你繼續(xù)向前走，因?yàn)閯e人看不到你的努力，你卻始終看得見自己?！　?5、所有的輝煌和偉大，一定伴隨著挫折和跌倒；所有的風(fēng)光背后，一定都是一串串揉和著淚水和汗水的腳印?！　?6、成功的反義詞不是失敗，而是從未行動(dòng)。有一天你總會(huì)明白，遺憾比失敗更讓你難以面對(duì)?！　?7、沒有一件事情可以一下子把你打垮，也不會(huì)有一件事情可以讓你一步登天，慢慢走，慢慢看，生命是一個(gè)慢慢累積

45、的過程?！　?8、努力也許不等于成功，可是那段追逐夢想的努力，會(huì)讓你找到一個(gè)更好的自己，一個(gè)沉默努力充實(shí)安靜的自己?！　?9、你相信夢想，夢想才會(huì)相信你。有一種落差是，你配不上自己的野心，也辜負(fù)了所受的苦難?！　?0、生活不會(huì)按你想要的方式進(jìn)行，它會(huì)給你一段時(shí)間，讓你孤獨(dú)、迷茫又沉默憂郁。但如果靠這段時(shí)間跟自己獨(dú)處，多看一本書，去做可以做的事，放下過去的人，等你度過低潮，那些獨(dú)處的時(shí)光必定能照亮你的路，也是這些不堪陪你成熟。所以，