阿法迪三和骨質疏松

1、“骨質疏松是一種以低骨量，骨組織微細結構受損， 導致骨脆性增加，容易發(fā)生骨折為特點的全身性 骨病?！?骨質疏松的定義,1993年會議達成共識,1.絕經(jīng)后骨質疏松：過去婦女處于絕經(jīng)后的時間很短；年齡相關性骨質疏松：約發(fā)生于60歲后，這在過去很少有人能活到這個年齡；糖皮質激素引起的骨質疏松：骨質疏松是Cushing綜合征的表現(xiàn)之一，在自身免疫性和慢性炎癥性疾病中大量應用糖皮質激素治療的后果就會造成骨質疏松。,骨質疏

2、松的定義,骨質疏松是一種現(xiàn)代病，因為它的三種形式都是時代進步的結果：,髖部骨折是骨質疏松的常見后果，也是骨質疏松總體發(fā)病率的一個“很好的”指標。流行病研究預計今后骨質疏松及其骨折發(fā)生率會升高。,Modified from: Gulberg et al. , Scrip Reports, Osteoporosis: New Medicines and Market Potential 1998; 9th October: p. 37.,

3、重要的流行病資料,骨質疏松的發(fā)生率隨時間和年齡而上升。圖中可以看到髖部骨折發(fā)生率隨年齡而升高。注意一下：約65歲時上升斜率很陡，絕經(jīng)后婦女比男性更具“優(yōu)勢“。,Elffors I, Osteoporosis Int 1994;4:253-263,重要的流行病資料,最常見的骨折是髖部和脊柱，分別與年齡相關性骨質疏松和絕經(jīng)后骨質疏松“大致”相關。髖部和腕部骨折是老年人失去工作生活能力的主要原因。,Riggs, NEJM 1986; 314(

4、26):1677,重要的流行病資料,病理生理,D激素是體內保證骨組織發(fā)育和維持的主要激素。D激素不足導致腸鈣吸收減少，沉積于骨組織的鈣鹽減少。,骨質疏松是D激素不足的后果！,D激素不足是雌激素(主要的女性激素)下降的結果。,病理生理,絕經(jīng)后骨質疏松：,D激素不足是腎臟合成Ｄ激素下降的結果。,年齡相關性骨質疏松：,糖皮質激素引起的骨質疏松：,D激素不足是因糖皮質激素引起的負鈣平衡造成的(機體失鈣多于所需的量)。,分期,標準,,

5、正常,BMD介于“年青人正常值”以內(T值>-1),,骨量減少,(低骨量),BMD介于“年青人正常值”的1.5-2.5SD以內(T值介于-1.5-2.5之間),,骨質疏松,BMD處于或低于“年青正常值”2.5SD (T值<且=-2.5),,嚴重骨質疏松,有一處或更多處的骨折,骨質疏松的臨床分期,雌激素下降使局部骨吸收因

6、子的產(chǎn)生增加。,雌激素的下降也會通過降低刺激性的骨生長因子而減弱骨形成。,骨形成下降加之骨吸收增加導致骨量和骨密度下降。,,絕經(jīng)后(I型)骨質疏松,骨對PTH骨吸收活性敏感性的增加使骨吸收加強，血鈣輕度上升。,由于血鈣升高，甲狀旁腺對PTH的分泌受到抑制。,,雌激素不足也會增加骨對甲狀旁腺激素(PTH)吸收活性的敏感性，而不改變PTH本身的濃度。,,絕經(jīng)后(I型)骨質疏松,PTH有多種作用，其中之一為

7、調節(jié)腎臟D激素(Vit.D的活性形式)的合成。因而，受抑制的PTH分泌使D激素水平下降。,絕經(jīng)后(I型)骨質疏松,腸鈣吸收下降又使骨量和骨密度進一步下降，尤其是腰椎部位(海綿骨/松質骨)。,,絕經(jīng)后(I型)骨質疏松,女性的皮質骨峰值密度低于男性，停經(jīng)后快速骨丟失，因此較男性更早達到骨折閾值。,Cecil Essentials of medicine; 4th edition, p.578,絕經(jīng)后(I型)骨質疏松,絕經(jīng)后(

8、I型)骨質疏松,骨質疏松的特點是同時有骨基質和骨礦物質(骨組織無機和有機成份)的減少。因此骨量下降，但組成比例正常。,,,骨中小孔的出現(xiàn)是松質骨骨吸收的結果。其結果是骨變弱、易脆，容易骨折。,,,Courtesy of M. A. Dambacher, University Clinic Balgrist, Zurich, Switzerland.,異常,骨質疏松 = 多孔的骨,骨質疏松直到骨折發(fā)生前是無癥狀的。50%有腰椎

9、骨折的婦女也可在很長一段時間里無癥狀。在較小的外力下，如打噴嚏、彎腰或舉較輕的物體時就會發(fā)生骨折(非外傷性骨折)，引起腰椎壓縮性骨折。,骨質疏松 = 多孔的骨,D激素 – VitD的活性代謝物,從食物或在體內合成的普通VitD在代謝中是幾乎無活性的(不影響鈣或骨代謝)。普通VitD需經(jīng)二步轉化才能活化。經(jīng)這二步轉化(分別在肝和腎臟內)后，普通VitD才變成為具有代謝活性的D激素，維持正常的骨結構和組成。

10、,D激素是活性形式的VitD,甲狀旁腺激素(PTH ),D激素主要使鈣儲留于骨內，而甲狀旁腺激素則將血鈣維持于一非常窄的范圍內。甲狀旁腺激素經(jīng)二個機制控制血鈣：1.短期控制---血鈣急促下降后，即刻使鈣從骨中釋放。2.長期控制---促進腎臟合成D激素(與腸鈣吸收有關)。,甲狀旁腺激素控制血鈣,甲狀旁腺激素(PTH),甲狀旁腺激素由甲狀旁腺產(chǎn)生，主要功能是將血鈣維持于一很窄的范圍內。當離子鈣下降后，甲狀旁腺

11、的主細胞分泌PTH。換言之，PTH的分泌與血鈣有關。PTH通過多種不同機制升高血鈣：1、促進骨脫礦化和吸收；2、促進腎臟對尿鈣的吸收(小管重吸收鈣)；3、促進腎臟合成D繳素；4、增加腸道鈣吸收的有效性；5、升高血鈣(血漿游離鈣與PTH負相關)。通過抑制腎小管對磷的吸收，降低血磷就能達到升高游離鈣的目的。,更多的…...,甲狀旁腺激素(PTH),PTH的總體作用是升高血鈣，降低血磷，其三個主要靶器官是： 骨、腎

12、和胃腸道。PTH起效快，能迅速、恒定地調節(jié)血鈣。,更多的…...,,年齡相關(II 型)骨質疏松--病理生理學,1. 由于年齡增大，營養(yǎng)和消化能力的改變使人們從食物中獲取的普通VitD減少。2. 日照減少使皮膚內VitD合成不足。腎臟中合成D激素的酶對甲狀旁腺激素不敏感(PTH在正常情況下可加強D激素的合成)。,年齡相關的骨質疏松是因D激素活性下降而引起的。正常情況下，隨著年齡增大，VitD的活性代謝物-D激素水平下降

13、。,,D激素促進腸鈣離子吸收。因此D激素不足可引起腸鈣吸收下降。此外，隨著年齡增加，腸道對D激素的敏感性下降(D激素抵抗)，又進一步造成腸鈣吸收下降。,年齡相關(II 型)骨質疏松--病理生理學,,,甲狀旁腺反應性地增加分泌甲狀旁腺激素(PTH)，使PTH活性增加。,腸鈣吸收減少使血鈣降低。,PTH活性,,D 激素,,Ca2+吸收,,年齡相關(II 型)骨質疏松--病理生理學,PTH分泌和活性增加使骨吸收加快，

14、使皮質骨和松質骨骨量和骨密度下降。,PTH活性,,骨吸收,,D 激素,,Ca2+吸收,,年齡相關(II 型)骨質疏松--病理生理學,PTH分泌和活性的升高也會減弱骨形成，因為PTH刺激結合蛋白的分泌，從而使骨形成因子失活。,PTH活性,,骨吸收,,骨形成,,D 激素,,Ca2+吸收,,年齡相關(II 型)骨質疏松--病理生理學,,,D激素下降也可通過減少TGF-?(另一種骨生長因子)的分泌而減弱骨形成。骨吸收增加，骨

15、形成下降使骨量和骨密度減少。骨量和骨密度的下降以股部(髖股部)的皮質骨最為明顯。,,PTH活性,,骨吸收,,骨形成,,骨密度,D 激素,,Ca2+吸收,,年齡相關(II 型)骨質疏松--病理生理學,隨著增齡，骨折的總體發(fā)生率升高，其臨床類型也會發(fā)生變化。,女性中的骨折--隨年齡而改變(%),年齡 80 歲,腕部5,年齡 60歲,椎體2.5,股骨0.6,腕部15,椎體7.5,股骨6,,,,× 10,

16、5; 3,× 3,Modified from: L. A. Avioli, The Osteoporosis Syndrome, p. 36.,在發(fā)生骨折之前，年齡相關性骨質疏松是沒有癥狀的。輕微外力，如打噴嚏、彎腰或舉重物都會造成腰椎壓縮性骨折。,年齡相關性骨質疏松，如前所述，主要高發(fā)髖部骨折。髖部骨折是老年人最主要的致殘和致死原因。,年齡相關(II 型)骨質疏松--病理生理學,老年人骨折發(fā)生率的升高不僅僅是因為骨

17、量和骨密度下降而導致骨變弱的結果，也是跌倒趨勢增加的結果。,老年人易出現(xiàn)：,1.肌無力2.平衡感下降3.精神狀態(tài)下降4.活動受限5.視力下降,年齡相關(II 型)骨質疏松--病理生理學,長期糖皮質激素治療最不良后果之一就是對骨組織的損傷，其病理結果就是骨質疏松。糖皮質激素引起的骨質疏松被單獨列為繼發(fā)性骨質疏松(有時稱為III型骨質疏松)。糖皮質激素引起的骨質疏松是最常見的繼發(fā)性骨質疏松，是造成男性骨

18、質疏松的主要原因(女性以絕經(jīng)后骨質疏松最多見)。,糖皮質激素引起的骨質疏松 --- 病理生理,糖皮質激素過多,糖皮質激素通過兩個機制造成血鈣的相對下降。1、增加尿鈣排泄；2、降低腸鈣吸收。,糖皮質激素過多,糖皮質激素引起的骨質疏松 --- 病理生理,甲狀旁腺的過度活躍(稱為糖皮質激素引起的繼發(fā)性甲旁亢)使骨吸收增強。PTH升高所引起的骨吸收增加是糖皮質激素引起骨質疏松的原因之一。,血鈣下降使甲狀旁腺對PTH的分

19、泌增加，提高PTH活性。,糖皮質激素引起的骨質疏松 --- 病理生理,糖皮質激素除增加骨吸收外，還減弱骨形成。這是它抑制成骨細胞的礦化活性和膠原合成的結果。糖皮質激素還能增加破骨細胞的骨吸收。骨吸收增強(因PTH活性提高)和骨形成下降(因成骨細胞活性下降)導致骨量和骨密度下降。,糖皮質激素引起的骨質疏松 --- 病理生理,糖皮質激素通過降低骨量和骨密度而使骨變脆。長期使用糖皮質激素治療使肌肉無力，肌

20、肉組織萎縮。,因此，糖皮質激素不僅增加了因跌倒而造成的骨折危險性，它還增加了跌倒本身的危險性。,糖皮質激素引起的骨質疏松 --- 病理生理,非藥物治療最簡單的方法有推薦部分和注意事項。,推薦,改變飲食-用含鈣食品，如奶制品。養(yǎng)成經(jīng)常進行體力活動的生活方式-能促進骨的生長和肌力的提高。,減少在家中引起跌倒的因素-拿掉障礙物，增加照明。避免含磷食品(肉類和軟飲料等)。減少飲酒-酒精會降低細胞對鈣和D激素的攝取，酒精具有直接

21、的抗成骨細胞作用。不吸煙-吸煙會增加雌激素的降解，降低機體體力活動的能力。不使用會增加跌倒的藥物(鎮(zhèn)靜劑和催眠藥)。,注意事項,非藥物治療,骨質疏松治療 --- 一般治療,,食物添加劑和補充維生素,活性D激素代謝物－抗骨吸收劑和促骨形成劑,氟化物,鈣劑,同化類固醇,鈣三醇,,,普通VitD3,阿法骨化醇,,促骨形成劑,骨質疏松治療 --- 一般治療,促骨形成劑氟化物討論,氟化物是一種無機物。氟鹽可沉積在骨內。氟離子整合到羥磷灰

22、石晶體網(wǎng)格中，取代羥基，形成氟磷灰石。這一非生理性的結構對骨組織來說是一個“陌生人”。因此，雖然它不易被吸收，但“氟化的骨”更易發(fā)生骨折。,用氟磷灰石取代羥磷灰石可間接抑制破骨細胞活性，然而有時這會造成慢性氟中毒。含氟的異常骨組織雖然很硬，但更脆。這種現(xiàn)象可造成骨硬化癥，表現(xiàn)為微小骨折，使牙釉質發(fā)生蛻化。,,骨質疏松治療 --- 一般治療,同化類固醇，如睪酮對性功能減退的男性骨質疏松(雖然更為少 見，但和停經(jīng)的婦女相

23、似)治療是很有效的。對于性功能正常的男性，還沒有治療取得效果的依據(jù)。,同化類固醇直接增加成骨細胞活性。它們對骨折也有間接的作用－可改善肌力和患者的活動性。,同化類固醇治療的主要問題是男性化作用：可刺激男性第二性征的出現(xiàn)，如面部多毛、痤瘡。這些現(xiàn)象顯然會降低患者對治療的順應性。此外，同化類固醇對血脂也有不利的影響。,促骨形成劑同化類固醇討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,1.可能造成肝功能受損2.由于有男性化作用

24、，因此順應性差3.增加心血管疾病的危險性4.增加前列腺癌的危險性,現(xiàn)在，臨床上還沒有一種促骨形成劑在生物利用度、藥效學和毒性作用方面都有令人滿意的特點。,抗骨吸收劑同化類固醇副作用,,骨質疏松治療 --- 一般治療,二膦酸鹽能整合到骨鈣晶體中。當破骨細胞吸收骨時，它們就從這些晶體中被釋放出來。從鈣晶體中釋放出來后，二膦酸鹽就可抑制破骨細胞性骨吸收。這就是二膦酸鹽可以用來進行抗骨質疏松治療的基礎。,二膦酸鹽可增加椎體和髖部的BM

25、D，降低非腰椎骨折的發(fā)生。 Shiraki等人的比較研究并未發(fā)現(xiàn)阿倫膦酸鈉在降低骨質疏松性骨折方面比阿法骨化醇更有優(yōu)勢。,二膦酸鹽對破骨細胞的確切作用機制還不清楚。但由于它會抵抗酶的消化，因此會在骨內停留很長的時間，半衰期可長達10年。隨著時間的延長，二膦酸鹽引起的骨吸收抑制會造成骨形成的抑制，因為兩者是緊密相關的。,抗骨吸收劑二膦酸鹽討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,1.阿倫膦酸鈉有以下副作用－腹痛、消化不良、食道潰瘍、吞咽困

26、難和腹脹。2.所有二膦酸鹽口服后的腸道吸收均很差。3.二膦酸鹽，尤其是阿倫膦酸鈉會刺激食道粘膜。因此患者要在服藥后禁食30分鐘，同時還要保持站位或坐位以防食道刺激(因此二膦酸鹽不能用于臥床的患者)。直到第一次進餐后，才能躺下。4.如果同時服用鈣劑和其他口服藥物，會干擾阿倫膦酸鈉的吸收。除純水外的任何飲料都會干擾二膦酸鹽的吸收。5.胃腸不適－便秘、腹瀉和腹痛。,抗骨吸收劑二膦酸鹽副作用,,骨質疏松治療 --- 一般治療

27、,,SERMS(Selective Estrogen Receptor ModulatorS) “選擇性雌激素受體調節(jié)劑”是一種可以升高和降低體內雌激素受體介導活性的類固醇激素。即SERMS在某些組織內起雌激素激動劑的作用(增加雌激素受體介導的細胞內活性)，而在另一些組織中起拮抗劑的作用(抑制雌激素受體介導的細胞內活性) 。,由于SERMS在乳腺組織中起雌激素拮抗劑的作用，因此一開始時被稱為 “抗雌激素劑”。但它對骨組織和心血管組織

28、有良好的作用,這和雌激素一樣。雷洛昔芬可增加腰椎和髖骨的骨密度，降低椎體骨折的危險性，但沒有依據(jù)可以證明它可以降低非椎體骨折。和HRT一樣，雷洛昔芬可以降低血漿LDL和總膽固醇。,SERMS 在治療絕經(jīng)后婦女時有一個嚴重的問題，那就是它不像雌激素那樣可以緩解停經(jīng)癥狀。,抗骨吸收劑SERMS討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,,SERMS優(yōu)于HRT之處:SERMS可降低乳腺癌和子宮內膜癌的危險性，不造成乳腺腫脹、疼痛或陰道出血(

29、所有這些都存在于HRT時)。,SERMS不及HRT之處：SERMS最主要的不足是會加重潮熱癥狀。在其主要的治療人群中(絕經(jīng)婦女)，SERMS會明顯加重停經(jīng)癥狀。SERMS不能緩解停經(jīng)癥狀，甚至有時會加重這些癥狀，這就降低了患者治療的依從性。,抗骨吸收劑SERMS討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,1.雷洛昔芬不能降低非椎體骨折。2.雷洛昔芬不能減少停經(jīng)癥狀。3.反而會增加停經(jīng)癥狀。4.SERMS會造成機體

30、的高凝狀態(tài)，增加自發(fā)性栓塞的可能性。SERMS會增加深靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)生率。5.下肢疼痛。,抗骨吸收劑SERMS副作用,,骨質疏松治療 --- 一般治療,從骨質疏松的預防而言，在停經(jīng)后的10年內使用HRT對輕度到中度的絕經(jīng)后骨質疏松婦女有益。10年后HRT對骨的保護作用下降?？紤]到HRT的副作用以及可能會增加乳腺癌的風險，一般不主張在停經(jīng)10年以上的婦女中用HRT。在出現(xiàn)明顯的骨丟失之前就開始雌激素治療是

31、十分有效的，為維持其有益作用需長期使用。但長期雌激素治療會增加所有婦女發(fā)生惡變的可能(尤其是乳腺癌)，特別是那些以前有良性乳腺腫瘤的患者。,HRT降低尿鈣的排出，會增加降鈣素的分泌，增加成骨細胞活 性，抑制骨吸收性細胞因子。雌激素對破骨細胞活性也有抑制 作用。,抗骨吸收劑HRT討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,HRT的優(yōu)點：1.緩解圍絕經(jīng)期癥狀(潮熱、性交痛)2.降低骨丟失3.降低LDL和甘油三酯(

32、對人體有害的血脂)，升高HDL (對人體有益的血脂)4.防止萎縮性陰道炎和尿道感染5.可以口服或經(jīng)皮貼片給藥6.可降低冠心病和中風的風險7.可降低老年性癡呆的風險,抗骨吸收劑HRT討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,HRT的缺點：1.不能用于有乳腺癌或子宮內膜癌病史的婦女2.治療5年時間以上會增加乳腺癌和子宮內膜癌的危險性3.不加用孕激素時，雌激素會增加子宮內膜癌的危險(因為雌激素是子宮粘膜增殖的

33、促進因素，孕激素對此有相反的作用)4.發(fā)生血栓栓塞性事件的危險升高(包括肺栓塞)5.單獨用HRT治療4年以上的婦女髖部骨丟失明顯增加6.膽囊病變的發(fā)生率增加7.老年婦女重新出現(xiàn)月經(jīng)會降低患者的順應性8.對75歲以上婦女的療效還未得到肯定,抗骨吸收劑HRT討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,降鈣素是甲狀腺合成、分泌的一種肽類激素，能直接抑制破骨細胞活性而降低骨吸收。其結果是，降鈣素降低血鈣，需要口服補充

34、鈣劑。此外，一些研究表明降鈣素能刺激成骨細胞的骨形成。,治療用的降鈣素制劑有兩種：人降鈣素和鮭魚降鈣素，都是合成的制劑。由于是外源性的，因此使用降鈣素可能會有過敏反應的危險。降鈣素有兩種給藥途徑：鼻噴劑或注射劑。方便的口服制劑還沒有。,降鈣素對骨痛有良好的作用，這可能與其中樞性鎮(zhèn)痛作用有關。,抗骨吸收劑降鈣素討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,優(yōu)點：1.有中樞鎮(zhèn)痛效果，能緩解骨痛2.降鈣素可升高椎體BMD，降低椎

35、體骨折發(fā)生率。由于是一些短期和小樣本試驗，因此有時結果不同。,抗骨吸收劑降鈣素討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,缺點：1.低骨轉換患者對降鈣素的療效較差。2.給藥方式復雜：鼻噴劑的使用取決于患者的掌握程度，注射劑需要患者每天到醫(yī)院來注射。3.由于大多數(shù)制劑都是合成的，因此有發(fā)生過敏反應的危險。4.降鈣素不增加近端股骨的骨密度。它只對腰椎骨密度有益。5.連續(xù)使用2年以上會造成療效下降，這是由于出現(xiàn)了對降鈣

36、素的耐受性。6.費用很高。,抗骨吸收劑降鈣素討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,鈣三醇的主要缺點是它的各種副作用，如高鈣血癥的危險性。鈣三醇的治療窗很窄，即治療濃度和中毒濃度的差異很小。,,抗骨吸收劑和促骨形成劑鈣三醇討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,普通VitD是一種脂溶性物質，在體內的分布很廣，主要的形式是25(OH)D3(是VitD在肝內代謝后的產(chǎn)物)。因此，由大劑量VitD而引起的血鈣升高很難糾正，

37、而且糾正的速度很慢。,由于普通VitD不是一種活性物質，因此它對骨組織和腸鈣的吸收只有很少的直接作用。這就很清楚說明為什么只有在很大的劑量下才能使藥物發(fā)揮治療作用。但用很大劑量的普通VitD時，VitD中毒的危險增加：VitD在體內大量代謝為活性代謝物，而且不受調控，使高鈣血癥的危險升高。,食物添加劑和補充普通VitD3討論,,骨質疏松治療 --- 一般治療,食物添加劑和補充普通VitD3討論,,骨質疏松治療 --- 一

38、般治療,食物添加劑和補充普通VitD3副作用,1.治療劑量有中毒的危險。,2.對升高的血鈣糾正較緩慢。,,骨質疏松治療 --- 一般治療,阿法骨化醇 --- 一應俱全！,VitD3前體在皮膚內自然轉變?yōu)閂itD3。這一轉變過程很慢，這樣，VitD3前體就成了向機體提供VitD3的“緩釋”劑。,VitD3在皮膚內的轉化和從食物中的攝取都是機體獲得VitD的來源。因此很少需要補充普通VitD3。,阿法骨化醇 --- 一應俱全！,Vi

39、tD3是沒有代謝活性的，還需經(jīng)過兩次轉化才能具有生理活性。,第一次轉化稱為“25羥化”，發(fā)生于肝臟。25羥化是將羥基(OH)連接到25號碳原子上。這樣就形成了25-羥化VitD3(又以25(OH)D3表示)。,肝臟的儲備功能巨大，在VitD的代謝合成過程中不是“麻煩制造者”，即使在肝硬化時也如此。因此，D激素合成途徑中25羥化不是問題。,OH,阿法骨化醇 --- 一應俱全！,25(OH)D3需進一步羥化才能活化(與另一個OH基連接

40、)。這步羥化是把OH基與1位碳連接，這步羥化發(fā)生在腎臟，在1?-羥化酶的作用下生成1,25雙羥基D3(又稱1,25(OH)2D3)。,,1,25雙羥D3＝1, 25(OH)2D3 這一分子稱為D激素或鈣三醇，是VitD的活性代謝物。,阿法骨化醇 --- 一應俱全！,腎臟的羥化過程是D激素合成代謝的“限速”步驟。隨著年齡的增加和停經(jīng)的開始，這一步合成代謝的受損程度最大。,由于阿法骨化醇的活化取決于正常生理，因此比鈣三醇(D激素)

41、更安全，后者具有完全的代謝活性，而且不受代謝控制(鈣三醇會引起血漿D激素和鈣濃度的波動)外源性的鈣三醇主要在小腸發(fā)揮活性作用，而阿法骨化醇也能在骨組織中積聚和活化，并直接作用于骨。因此阿法骨化醇在治療骨質疏松上比鈣三醇更有效,阿法骨化醇和D激素代謝,,,普通VitD,阿法骨化醇,D激素,,阿法骨化醇轉變?yōu)镈激素后：1. 增加腸鈣吸收 2. 抑制破骨細胞的骨吸收活性 3. 增強成骨細胞的骨形成活性 4

42、. 降低PTH分泌和其血漿水平，抑制骨吸收 5. 增強降鈣素的活性及其相關的抑制骨吸收活性 6. 提高椎體和非椎體部位的骨量和骨密度 7. 提高骨質疏松患者的肌力 8. 減少骨質疏松患者的跌倒傾向 9. 降低骨質疏松性骨折的發(fā)生率 10.降低骨質疏松性骨痛和肌肉疼痛,阿法骨化醇和D激素代謝,阿法骨化醇比普通VitD能更顯著地提高D激素水平,阿法骨化醇治療可劑量依賴性地顯著提高D激素水平，而普通Vi

43、tD不能。,,修改自Nishii 2000,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著增加腸鈣吸收,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著增加腸鈣吸收。,修改自Francis 1996,一項英國的隨機、對照、多中 心研究對普通VitD, 和阿法骨化醇進行了比較。研究進行了 6個月，對46個經(jīng)攝片證實是骨質疏松和椎體骨折的老年婦女進行了隨訪。,和普通VitD相比，阿法骨化醇可顯著降低血漿PTH,由于PTH的分泌是受血鈣控制的，因此

44、阿法骨化醇比普通VitD更能顯著降低PTH的分泌。因為阿法骨化醇比普通VitD更能增加腸鈣的吸收。,修改自Francis 1996,和補鈣相比，阿法骨化醇可顯著降低血漿PTH,因為阿法骨化醇可充分利用食物中的鈣，因此比補充鈣劑更能顯著降低血漿PTH。,修改自Lakatos 2000,普通VitD引起高鈣血癥的發(fā)生率較高,而且難以糾正，糾正的速度也很慢,1?-羥化代謝物具有比以前其他形式的VitD(D2、D3、25(OH)

45、D3)更快速糾正毒性作用的優(yōu)點。1?-羥化代謝物快速起效的特點使劑量調整更精細、更快。,修改自Kanis 1977,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著升高骨量和骨密度,修改自Nishii 2000,了解了阿法骨化醇在增加腸鈣吸收、促進骨形成和降低骨吸收方面比補充普通VitD更具優(yōu)勢后，就不難理解為什么阿法骨化醇在最重要的生理終點――提高骨量和骨密度上比普通VitD更好了。,,OVX,,,,,,0.05,,0.1,,0.2,,

46、7.5,,25,,75,,250 (mg/Kg),,,,,,,,0,50,100,150,200,250,對照,,,阿法骨化醇,,,普通Vit D3,,,,,,,,,,,,,椎體(L2- L4) BMD(mg/cm3),*,*,*,*,,OVX,,,,,,0.05,,0.1,,0.2,,7.5,,25,,75,,250 (mg/Kg),,,,,,,,0,50,100,150,200,250,對照,,,阿法骨化醇,,,普

47、通Vit D3,,,,,,,,,,,,椎體(L2- L4) BMD(mg/cm3),*,*,*,*,,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著升高骨量和骨密度,請注意，只有大劑量的普通VitD才能升高BMD，這樣大的劑量會極大增加高鈣血癥的危險。,修改自Nishii 2000,和普通VitD相比，阿法骨化醇明顯增加骨力量和質量,該研究對升高BMD和降低骨折率之間的聯(lián)系進行了研究，阿法骨化醇能提高骨力量和質量。,修改自Nishii 2

48、000,骨力量 (kg/f),OVX,P < 0.001,P < 0.05,*,,,,,0.05,0.1,0.2,,7.5,25,75,,250 (mg/Kg),,,,,,,,0,20,40,60,80,對照,,阿法骨化醇,普通VitD,,,,,,,,,,,,*,在老年人群中另一個和骨質疏松性骨折危險升高有關的重要生理指標是肌肉力量和肌力的下降。這是阿法骨化醇優(yōu)于普通VitD的又一方面。正常肌肉細胞活動時需要有適量

49、的鈣內流?；钚訴itD代謝物在維持正常的肌肉生理上是與其提高腸鈣吸收相聯(lián)系的。 阿法骨化醇對肌肉細胞有額外的直接有益的作用。阿法骨化醇可增加肌肉細胞中的能量物質(ATP和磷酸肌酐)， 同時增加快速運動纖維(FTa纖維)的量和相對比例。,Sorensen 1979,結構性肌纖維,能量供應物質,能量供應物質,阿法骨化醇可提高肌肉質量 --- 增加能量供給和改善結構的完整性,I = 骨質疏松患者治療前水平 II = 骨質疏

50、松患者治療后水平 C= 年齡配對的非骨質疏松對照者,得到作者同意，復制自Sorensen 1979,平均％改善程度,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,(月),60,,70,80,,,,,,,,,,,普通VitD,阿法骨化醇,*,**,***,阿法骨化醇在治療骨質疏松性骨痛和肌痛方面的效果比普通VitD好,疼痛評分的比較(4點法)以%改善程度表示。阿法骨化醇組在治療36個月后的疼痛評分改善程度顯著高于治療2

51、4個月和12個月后的效果。,Ringe 1999,Ringe和Co等在一項開放研究中就1mg/天阿法骨化醇和普通VitD對糖皮質激素引起的骨質疏松疼痛評分進行了比較。,,,服用阿法骨化醇后形成的D激素具有持續(xù)、穩(wěn)定的特點，而服用鈣三醇后，D激素會脈沖式進入血循環(huán),阿法骨化醇能恒定地逐步轉變?yōu)镈激素，使后者能均衡地分布于胃腸道和骨等靶器官。,修改自Ogata 1990,,阿法骨化醇治療后發(fā)生高鈣血癥的危險比鈣三醇少,因為

52、1,25(OH) 2D3可直接作用于腸道，因此和1?(OH) D3 相比，鈣三醇治療時，它直接增加腸鈣吸收的作用程度超過了直接抑制PTH分泌的作用。腸鈣吸收較大，則造成高鈣血癥的風險也較高。 1?(OH) D3可能是一種比1,25(OH) 2D3更安全的治療。,有很多證據(jù)都說明鈣三醇治療時發(fā)生高鈣血癥的危險升高。,Akesson 1997,,… …研究提示成骨細胞含有25羥化酶，能將1?(OH) D3轉變?yōu)?,25(OH) 2

53、D3，雖然服用1?(OH) D3后的血清1,25(OH) 2D3濃度低于服用1,25(OH) 2D3時的濃度，但服用1?(OH)D3后骨內的1,25(OH)2D3濃度顯著高于服用1,25(OH) 2D3后的濃度。,阿法骨化醇可在靶器官(骨) 內部分轉化為活性代謝物，因此發(fā)生高鈣血癥的風險較小。,Avioli 1999,研究發(fā)現(xiàn)用阿法骨化醇后的骨/血液比值是用鈣三醇的2倍。,,Orimo 1994,Orimo 等對服用阿法骨化醇

54、和鈣三醇后1,25(OH)2D3 的相對分布比(骨/血液)進行了研究。在服用放射標記的阿法骨化醇和鈣三醇后，分別測定骨和血液中具有放射性的鈣三醇濃度，并計算其比值。,通過用DEXA測定椎體BMD。雖然骨轉換加快，骨吸收增強，但經(jīng)阿法骨化醇治療后骨丟失減少。,修改自 Kato 1997,人工誘發(fā)絕經(jīng)以后出現(xiàn)的絕經(jīng)后骨丟失明顯增加。在一項前瞻性研究中，61例雙側卵巢切除的婦女分為3組：對照組、每天0.25mg阿法骨化醇和每天0

55、.5～0.75mg阿法骨化醇 。,阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質疏松,一項開放、對照、前瞻性研究就阿法骨化醇對絕經(jīng)后椎體骨丟失的預防作用進行了研究。“治療組的椎體骨密度沒有變化，而對照組在2年后顯著下降”,Pouilles 1992,阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質疏松,Shiraki 等進行了3年的前瞻性、隨機、開放的臨床試驗，目的是評價阿法骨化醇提高絕經(jīng)后骨質疏松婦女骨密度、降低骨折率的作用。,,“365個老年骨質疏松婦女(平均年齡67歲

56、)隨機分為2個年齡配對的組別：a) 1?(OH)D3組，每天1mg 1?(OH) D3和200mg鈣劑b) 鈣劑組，每天只用200mg鈣劑…。”發(fā)現(xiàn)提示：每天1mg1?(OH)D3治療可防止椎體骨丟失，在3年的臨床試驗中可降低所有臨床骨折的發(fā)生率。,Shiraki 2000,阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質疏松,24,16,8,0,30,40,60,70,120,血漿D激素,小時,,80,50,4,12,20,,正常青年人,骨質疏

57、松癥患者,110,100,90,,,,,,,,,,,,,,,,P< 0.05,P< 0.01,P< 0.01,P< 0.05,P< 0.01,這些圖說明骨質疏松患者的腎臟功能活性降低。骨質疏松患者的腎臟在PTH刺激下產(chǎn)生的D激素明顯減少。,修改自 Lau 1999,阿法骨化醇治療老年性骨質疏松,當醫(yī)生準備對老年患者進行治療以防止髖部骨折時，必須考慮以下圖表中的結果。每天400IU的普通VitD治療

58、3年不能降低老年人的髖部骨折率。,修改自Lips 1996,阿法骨化醇治療老年性骨質疏松,阿法骨化醇治療的患者骨密度顯著升高6%，對照組下降11%。這是從5年的回顧性隨訪研究中得出的結果，有顯著意義。,修改自Shiraki 1993,阿法骨化醇治療老年性骨質疏松,“1?(OH)D3治療升高血清1,25(OH)2D3，可減慢Parkinson病骨質疏松老年患者骨密度的下降，降低髖部和非椎體骨折的危險?！?摘自Sato 199

59、9,“在雙盲、隨機試驗中,86個Parkinson病老年患者隨機每天服用1mg1?(OH)D3 或 安慰劑18個月?！?阿法骨化醇治療老年性骨質疏松,Lakatos等對阿法骨化醇治療糖皮質激素性骨質疏松進行了3年的前瞻性、隨機、對照研究。41個每天用5－25mg強的松龍治療的婦女隨機用500mg/天鈣劑或1mg/天阿法骨化醇治療。,Lakatos 2000,阿法骨化醇治療糖皮質激素性骨質疏松,阿法骨化醇通過充分利用飲食鈣

60、，降低PTH及其骨吸收作用。,修改自 Lakatos 2000,阿法骨化醇治療糖皮質激素性骨質疏松,和補鈣相比，阿法骨化醇顯著升高腰椎和股骨BMD。,修改自 Lakatos 2000,阿法骨化醇治療糖皮質激素性骨質疏松,和補鈣相比，阿法骨化醇顯著升高腰椎和股骨BMD。,修改自 Lakatos 2000,阿法骨化醇治療糖皮質激素性骨質疏松,修改自 Van Cleemput 1996,本研究對二膦酸鹽和鈣劑Vs阿法骨化醇和鈣劑對心臟移

61、植患者BMD的保護作用進行了比較。研究的結果與阿法骨化醇在維持皮質激素治療患者BMD上的療效優(yōu)于二磷酸鹽的發(fā)現(xiàn)一致。,阿法骨化醇治療糖皮質激素性骨質疏松,該研究為期三年，雙盲、安慰劑對照，試驗中的患者都接受過糖皮質激素治療，研究顯示：對長期接受糖皮質激素治療的患者，VitD+鈣的長期治療沒有明顯的作用。,修改自 Adachi 1999,阿法骨化醇治療糖皮質激素性骨質疏松,“本研究提示阿法骨化醇可預防腰椎部位皮質激素性骨丟失?！?修