免疫和炎癥相關(guān)信號通路

1、免疫與炎癥相關(guān)信號通路1、JakStatSignaling:IL6ReceptFamilyJak和Stat是許多調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、存活和病原體抵抗信號通路中的關(guān)鍵部分。就有這樣一個(gè)通路涉及到IL6（gp130）受體家族，它幫助調(diào)節(jié)B細(xì)胞的分化，漿細(xì)胞生成和急性期反應(yīng)。細(xì)胞因子結(jié)合引起受體的二聚化同時(shí)激活受體結(jié)合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白對受體和自身進(jìn)行磷酸化。這些磷酸化的位點(diǎn)成為帶有SH2結(jié)構(gòu)的Stat蛋白和接頭蛋白的結(jié)合位置，接

2、頭蛋白將受體和MAP激酶，PI3激酶Akt還有其他的通路聯(lián)系在一起。受體結(jié)合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚體，轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)目的基因的表達(dá)。細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制分子（SOCS）家族的成員通過同源或異源的反饋減弱受體傳遞的信號。Jak或Stat參與其他受體蛋白的信號傳導(dǎo)，在下面JakStat使用表格中有這方面的列舉。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Stat3和Stat5在一些實(shí)體腫瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks組成性激活。JAKSTAT途徑介

3、導(dǎo)細(xì)胞因子的效應(yīng)，如促紅細(xì)胞生成素，血小板生成素，GCSF，這些細(xì)胞因子分別是用于治療貧血，血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥的蛋白質(zhì)類藥物。該途徑也通過干擾素介導(dǎo)信號通路，干擾素可以用來作為抗病毒和抗增殖劑。研究人員發(fā)現(xiàn)，失調(diào)的細(xì)胞因子信號有助于癌癥的發(fā)生。異常的IL6的信號或?qū)е伦陨砻庖咝约膊?，炎癥，癌癥，如前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。Jak抑制劑目前正在多發(fā)性骨髓瘤模型中進(jìn)行測試。Stat3具有潛在促癌性（原癌基因）在許多癌癥中持續(xù)

4、的表達(dá)。在一些癌細(xì)胞中，細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)和表皮生長因子受體（EGFR）家族成員之間存在交流。NFκBRel蛋白包括NFκB2p52p100，NFκB1p50plo5，cRel，RelAp65和RelB。這些蛋白均形成二聚體轉(zhuǎn)錄因子，它們控制的基因調(diào)控眾多的生物學(xué)過程如先天性和獲得性免疫，炎癥，應(yīng)激反應(yīng)，B細(xì)胞形成，淋巴器官的生成。在經(jīng)典的通路中，NFκBRel與IκB結(jié)合并被其抑制。促炎癥因子，LPS，生長因子和抗原受體激活I(lǐng)KK復(fù)合體

5、(包含IKKβ，IKKα和NEMO)，后者磷酸化IκB蛋白，導(dǎo)致IκB蛋白被泛素化和溶酶體降解，于是NFκB被釋放出來?；罨腘FκB進(jìn)一步被磷酸化激活并轉(zhuǎn)移入核，NFκB或單獨(dú)或與其他轉(zhuǎn)錄因子如AP1，Ets和Stat結(jié)合誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)。在另一條NFkB途徑中，NFκB2p100RelB復(fù)合體以未激活的狀態(tài)停留在胞漿中。一些受體的激活，如LTβR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活I(lǐng)KKα復(fù)合體，后者對NFκB2