膽堿受體拮抗劑

1、一、 M受體拮抗劑muscarinic receptor antagonists,作用：抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌， 散大瞳孔 加速心律 松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。 臨床應(yīng)用：治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。 分類： 1）天然茄科生物堿類及其半合成類似物 2）合成M受體

2、拮抗劑,M樣作用心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。,M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；縮瞳；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。,1）茄科生物堿類M受體拮抗劑,阿托品Atropine,東莨菪堿Scopolamine,山莨菪堿Anisodamine,樟柳堿Anisodine

3、,茄科生物堿類,阿托品僅興奮呼吸中樞,東莨菪堿鎮(zhèn)靜藥,山莨菪堿,樟柳堿,?,?,?,中樞作用：氧橋?，羥基?,M膽堿拮抗作用與阿托品相似或稍弱。,硫酸阿托品　Atropine Sulphate,1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,2、莨菪醇：氫化吡咯+哌啶； 3個(gè)C*，內(nèi)消旋化，無旋光性,3、莨菪酸：1個(gè)C*，2個(gè)光學(xué)異構(gòu)體,天然托品酸：S-(-)-托品酸 托品酸在分離提取

4、過程中極易發(fā)生消旋化， 故 Atropine為外消旋體。 左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。,理化性質(zhì),1、叔胺：堿性較強(qiáng)，水溶液可使酚酞呈紅色。,2、酯鍵：弱酸性、近中性穩(wěn)定；堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸,3、Vitali反應(yīng)（莨菪酸的特異反應(yīng)）,深紫色-暗紅色-顏色消失,理化性質(zhì),4、與硫酸及重鉻酸鉀加熱，水解生成莨菪酸，被氧

5、化生成苯甲醛，有苦杏仁味。,,阿托品的半合成類似物,東莨菪堿的半合成類似物,對支氣管擴(kuò)張作用可持續(xù)24h以上是第一個(gè)一天一次的長效吸入型支氣管擴(kuò)張藥,2）合成M受體拮抗劑,藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯--ACh ?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能—關(guān)鍵,,合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式,,,受體負(fù)離子位點(diǎn),合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,,n=2,,COO：氨基醇酯類O：氨基醚類CONH:氨基酰胺類無：R3=CONH 氨基酰胺類

6、 R3=OH 氨基醇類,,-OH-H-CH2OH-CONH2,,,雜環(huán)或碳環(huán),,叔胺或季胺取代基：甲基乙基丙基異丙基或形成雜環(huán),格隆溴銨,溴丙胺太林,,,正離子基團(tuán),,較大的環(huán)狀基團(tuán),,一定長度的結(jié)構(gòu)單元連接,,特定位置羥基的存在能增強(qiáng)與受體的結(jié)合,發(fā)展方向：M受體亞型選擇性拮抗劑,哌侖西平 Pirenzepine,替侖西平 Telenzepine,M1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎,奧騰折帕 Ote

7、nzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯,索非那新 Solifenacin,達(dá)非那新 Darifenacin,M3 ，尿頻、尿失禁,,二、 N受體拮抗劑nicotinic receptor antagonists,按對受體亞型的選擇性不同分：N1受體拮抗劑：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 N2受體拮

8、抗劑：神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，簡稱肌松藥。 臨床用作麻醉輔助藥。,乙酰膽堿激動(dòng)N受體打開離子通道的機(jī)制,在每個(gè)?亞基上各有一個(gè)高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)乙酰膽堿與這兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生Na＋、Ca2＋內(nèi)流，K＋外流，使細(xì)胞膜去極化，從而發(fā)揮相應(yīng)功能。,神經(jīng)肌肉阻斷劑neuromuscul

9、ar blocking agents,根據(jù)作用機(jī)制分：去極化型肌松藥：與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，作用類似于ACh，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 非去極化型肌松藥：和ACh競爭與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了ACh與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。雙重作用：初期短時(shí)間去極化，接著長時(shí)間非去極化，適用于大手術(shù)。

10、,,生物堿類拮抗劑 氯筒箭毒堿 四氫異喹啉類拮抗劑 苯磺阿曲庫銨 甾類拮抗劑 泮庫溴銨,N2受體拮抗劑分類,,合成類拮抗劑,一、生物堿類：氯筒箭毒堿,臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1）雙季胺結(jié)構(gòu)2）季胺N相隔10~12 個(gè)原子3）N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基,二、四氫異喹啉類：苯磺阿曲庫銨,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1）雙季胺結(jié)構(gòu)2）季胺N相隔10~12個(gè)原子3）N原子

11、處在氫化異 喹啉環(huán)上并連有芐基,阿曲庫銨的主要代謝方式：a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng),軟藥：指本身具有治療作用的藥物，能根據(jù)預(yù)見的代謝途徑和可控制的速度進(jìn)行代謝分布，在發(fā)揮它的治療作用后即代謝為無毒物質(zhì)排出體外的藥物。與之相對的是硬藥。硬藥：指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。,阿曲庫銨,避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷