組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥

1、背景知識,一 組胺的生化來源,內(nèi)源性的組胺是L-組氨酸在L-組氨酸脫羧酶催化下形成的，呈堿性。體液中質(zhì)子化，結(jié)構(gòu)互變，形成2-（4-咪唑）乙胺和2-（5-咪唑）乙胺。具有多種生理活性。,,新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細胞和嗜堿性細胞中，不產(chǎn)生生理活性。在外源性物質(zhì)（如：食物、動物毛發(fā)、花粉、灰塵或多糖、蛋白質(zhì)類抗原）或內(nèi)源性物質(zhì)（如細胞因子）等刺激下，釋放出游離的組胺，與組胺受體相互作用，引發(fā)多種生理反應(yīng)。,二 組胺受體及

2、生理作用,目前已發(fā)現(xiàn)組胺受體有4種類型H1、H2、H3和H4 ，均屬于G偶聯(lián)蛋白受體家族。,組胺H1-受體主要存在于支氣管、胃腸道平滑肌。當(dāng)組胺與H1-受體作用，受體被激活，通過G偶聯(lián)蛋白介導(dǎo)，第二信使作用于蛋白激酶，引發(fā)變態(tài)性或過敏性反應(yīng)，常見的癥狀包括枯草熱、瘙癢、接觸性皮炎、過敏性休克和哮喘。因此阻斷組胺與H1受體結(jié)合，可以抑制過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)與組胺有關(guān)外，還與其他介質(zhì)有關(guān)，如白三烯、緩激肽、血小板激活因子，當(dāng)H1受體阻斷劑

3、不能有效阻斷過敏反應(yīng)時，表明該種過敏反應(yīng)可能與其他過敏介質(zhì)有關(guān)?？梢杂眠^敏介質(zhì)釋放抑制劑、過敏介質(zhì)的拮抗劑等來治療。,二 組胺受體及生理作用,H2-受體主要存在于胃壁。H2-受體激動后，第二信使環(huán)腺苷酸(cAMP)水平升高，引發(fā)系列生物效應(yīng)，最終在蛋白激酶的參與下，激活胃壁細胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，將H+泵出細胞外，分泌胃酸，加劇胃炎及胃潰瘍癥狀。胃壁細胞還存在ACh、胃泌素受體，激動后，都與胃酸分泌有關(guān)。,,二 組胺受

4、體及生理作用,第一節(jié) 組胺H1-受體拮抗劑,一 經(jīng)典的組胺H1-受體拮抗劑（具有鎮(zhèn)靜嗜睡副作用）,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，組胺H1-受體拮抗劑可分為： 乙二胺類、 氨烷基醚類 丙胺類 三環(huán)類,1 乙二胺類,1943年，Mosnier首先報道具有臨床應(yīng)用價值的乙二胺類抗組胺藥物芬苯扎胺（安托根）。在此基礎(chǔ)上，依據(jù)等排體置換，用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到曲吡那敏，作用增強，副作用降低；用噻吩環(huán)代替曲吡那敏中的苯環(huán)，得到的西尼二

5、胺，活性進一步提高。,,乙二胺的結(jié)構(gòu)片段環(huán)化形成哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，仍然具有良好的抗組胺活性，且作用時間延長，如美克力嗪；引入另外的苯環(huán)得到的布克力嗪（安其敏），除抗組胺作用外，還具有抗暈動作用。,,1 乙二胺類,2 氨烷基醚類,用O代替乙二胺結(jié)構(gòu)中的NH，得到系列的氨烷基醚類H1-受體拮抗劑，如苯海拉明；用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到卡比拉明。,合成路線：,3 丙胺類,去除乙二胺類的N、氨烷基醚類中的O，得到的芳基取代的丙胺類結(jié)構(gòu)類似物，仍然具有抗

6、組胺活性。1949年首先發(fā)現(xiàn)非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受體的作用較弱，但毒性較低。隨后發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)類似物氯苯那敏和溴苯那敏。,代表性藥物：馬來酸氯苯那敏,3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品名：撲爾敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine (Z)-2-butenedioate.,白色結(jié)晶粉末，味苦。易溶于水、

7、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔點：131-135℃，具有升華性，溶液呈酸性。優(yōu)對映體為S構(gòu)型，臨床使用混旋體。臨床用于治療枯草熱、蕁麻疹、過敏性鼻炎、結(jié)膜炎等。也可用于復(fù)方制劑或化妝品中。,合成路線：,4 三環(huán)類,三環(huán)類異丙嗪具有一定的抗組胺活性。以此為先導(dǎo)物開發(fā)出系列三環(huán)類抗組胺藥物，代表藥物包括賽庚啶，酮替芬等。,二 非鎮(zhèn)靜H1-受體拮抗劑,經(jīng)典的H1-受體拮抗劑在結(jié)構(gòu)上具有較大的脂溶性基團，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)

8、靜作用。對H1-受體的拮抗作用選擇性不高，副作用較大。80年代以后開發(fā)非鎮(zhèn)靜作用的第二代H1-受體拮抗劑，主要研發(fā)思路是通過提高H1-受體作用的選擇性或增大分子的極性抑制藥物分子進入中樞。,提高H1-受體作用的選擇性藥物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三環(huán)類美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代謝物非索那定。,哌嗪環(huán)上引入親水性基團羥乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可減少中樞的副作用，提高對H1受體作用的選擇性。作用強而持久，高效、快速

9、。西替利嗪為兩性化合物，不能透過血腦屏障，為非鎮(zhèn)靜作用的抗過敏藥。,藥用活性代謝物,部分第二代H1-受體拮抗劑進入體內(nèi)可產(chǎn)生活性代謝物，不但可保留母體藥物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起鉀離子通道阻滯所造成的QT綜合癥。這些藥物包括：特非那定代謝產(chǎn)物非索那定、氯雷他定的代謝物地氯雷他定等。,白三烯（LTs）、緩激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF)是過敏介質(zhì)，與各自的受體相互作用后，引發(fā)過敏反應(yīng)，因此拮抗白三烯、緩

10、激肽或血小板激活因子的物質(zhì)可用作抗過敏藥。,(1)白三烯（LTs）的拮抗劑LTs是一類含有4個雙鍵（其中3個共軛）直鏈20碳羥基酸的總稱，包括LTA、LTB、LTC、LTD、LTE、LTF等，是與過敏反應(yīng)有關(guān)的內(nèi)源性活性物質(zhì)。,第二節(jié) 抗白三烯藥,扎魯司特和普倫斯特是模擬天然的白三烯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的得到的化合物。扎魯司特是LTD4受體拮抗劑，普侖司特是半胱氨酰白三烯（cysLT)受體的拮抗劑。二者對中度哮喘有效。齊留通(Zileuto

11、n)主要抑制5-LO，阻斷LTs的生化合成，從而緩解過敏反應(yīng)?？勺鳛橹委熛拈L期用藥。,第二節(jié) 抗白三烯藥,第三節(jié) 過敏介質(zhì)釋放抑制劑,過敏介質(zhì)釋放抑制劑能穩(wěn)定肥大細胞膜，減少由抗原刺激引起的過敏介質(zhì)的釋放，從而減輕過敏反應(yīng)癥狀。該類藥物主要包括色甘酸鈉及曲尼司特。二者通過抑制磷酸二酯酶，使細胞內(nèi)的cAMP水平升高，抑制鈣離子進入細胞內(nèi)，增加細胞膜的穩(wěn)定性，組織過敏介質(zhì)的釋放，用于治療過敏性哮喘、過敏性鼻炎和枯草熱。,,第十八、二十

12、章 組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents),組胺受體抗過敏藥：H1-受體拮抗劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)的拮抗劑 抗?jié)兯帲篐2-受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑,第一節(jié) 組胺H2-受體拮抗劑,組胺作用于胃壁細胞膜上H2-受體，促進胃酸分泌，引起潰瘍，因此，藥物化學(xué)家致力尋找H2-受體的拮抗劑

13、，用于治療消化性潰瘍。由組胺的結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過合理藥物設(shè)計(Rational drug design)，成功開發(fā)出西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁等系列抗?jié)兯幬铩?一 H2-受體拮抗劑的開發(fā)過程簡介,組胺結(jié)構(gòu)引入脒基得到的胍類似物N-脒基組胺，具有激動和拮抗的雙重作用，大劑量使用能拮抗胃酸分泌。以此為先導(dǎo)通過改變胍基、延長側(cè)鏈，將激動和拮抗作用分開，通過改變基團的酸堿性，開發(fā)出抗?jié)兯帯?代表性藥物,西咪替丁,化學(xué)名：N-腈基

14、-N’-甲基-N’’-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基胍；商品名：甲氰咪胍、泰胃美。英文名：N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl] guanidine.,該化合物能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和各種刺激（組胺、胃泌素、胰島素、肉類等）引起的胃酸分泌。防止應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分減少，作用選擇性強，臨床用于

15、治療胃及十二指腸球部潰瘍。吸收迅速，生物利用度約為70%，約50%代謝成無活性的砜，其余以原形經(jīng)腎臟排泄。,合成路線：,鹽酸雷尼替丁,化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；英文名：N-[2-[[[5-(Dimethylamono)methyl]-2-furanyl] methyl] thio]ethyl-N’-methyl-2-nitro-1,

16、1-ethenediamine hydrochloride.,白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。熔點：127-143℃（分解），存在2種晶形。呋喃類H2-受體的代表性藥物，1981年上市，銷量排在世界暢銷藥的首位。抑制胃酸的分泌作用是西咪替丁的4-10倍，治療消化性潰瘍優(yōu)于西咪替丁，無抗雄性激素作用，對內(nèi)分泌影響較小，停藥后復(fù)發(fā)率較低。經(jīng)肝臟代謝，代謝物為氮氧化物、去甲化合物和硫氧化物，50

17、%以上以原形形式排出。,合成路線：,二 H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系,（1） 芳環(huán)和極性基團通過4個原子柔性鍵連接。,（二）構(gòu)效關(guān)系,具有2個結(jié)構(gòu)片斷：堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團。1 堿性芳環(huán)結(jié)構(gòu)通常是咪唑、甲基咪唑、帶有堿性基團的呋喃、噻吩環(huán)。該部分的堿性與活性有關(guān)。2 平面的極性基團通常具有脒或胍基的結(jié)構(gòu)，SP2雜化的平面，具有弱堿性，呈現(xiàn)偶極和親水性質(zhì)。3 連接部分一般為4個原子的柔性建，S原子的引入有利于提

18、高藥效。通過剛性的芳環(huán)連接，可提高作用的選擇性。4 分子的脂溶性和偶極取向與活性有關(guān)。,第二節(jié) 質(zhì)子泵抑制劑 (Proton Pump Inhibitor),H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。,一 質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分