從循證醫(yī)學(xué)角度談乳癌化療價(jià)值

1、近期英美國家35-59歲乳腺癌患者死亡率下降,Peto 等 Lancet 2009Berry 等NEJM 2005,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,70605-0403-020100,70605-0403-020100,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,UK,

2、AdjCTX,AdjHT,Screening,,,,,USA,數(shù)據(jù)來源：WHO英美人群死亡率評(píng)估,*7個(gè)5-年組的平均年死亡率,預(yù)測死亡率的趨勢鉬鈀篩查和輔助治療的價(jià)值,Berry et al. N Engl J Med. 2005;353:1784-1792 (C).,現(xiàn)代分子腫瘤學(xué)發(fā)展到分類治療時(shí)代化療應(yīng)有的作用和地位 ?,不同類型乳癌 不同的治療模式,Negative,陽性,ER / PgR,HER-2,Neg

3、ative,Positive,,,化 療,Hormone Non-responsive,內(nèi)分泌治療,分子靶向治療,,,,,,,,,,我們不應(yīng)該忘記光環(huán)背后的英雄——化療藥物,cancer-china 大量腫瘤學(xué)資料免費(fèi)下載,規(guī)范化的輔助化療方案,在循證醫(yī)學(xué)時(shí)代倡導(dǎo)個(gè)體化治療,循證醫(yī)學(xué)定義：“謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受能力和意愿，將這三者完美結(jié)合

4、，做出治療決策?！?—— Prof David Sackett ( 循證醫(yī)學(xué)之父 ）,,CMF方案中位隨訪28.5年的結(jié)果左圖：單獨(dú)手術(shù)（179例）與CMF方案（207例）的無復(fù)發(fā)生存曲線。多變量分析：風(fēng)險(xiǎn)比 0.71；95％CI 0.56-

5、0.91; P=0.005）；右圖：總生存曲線。風(fēng)險(xiǎn)比 0.79（0.63-0.98; P=0.04）,,,,,0,0.5,1.0,1.5,,,Entry Age andNodal Status,40-49 yrs,50-59 yrs,60-69 yrs,70+ yrs,Total,AllocatedPolychemo,AllocatedControl,Events/Women,Log RankO-E,Varianceof O

6、-E,Ratio of Annual Event Rates Polychemo:Control,Polychemo Events,784/2480(31.6%),1843/4880(37.8%),1812/4886(37.1%),158/570(27.7%),4973/13776(36.1%),Heterogeneity between 5 categories: ?2 = 25.4; P = .00004,4,954/2

7、391(39.9%),2220/5143(43.2%),2063/4967(41.5%),209/610(34.3%),5909/14019(42.1%),-150.4,-196.8,-125.3,-8.6,-567.3,367.8,770.6,733.4,56.3,2095.2,< 40 yrs,376/960(39.2%),463/908(51.0%),-86.2,167.0,40% (SE 6),34% (SE

8、 4),23% (SE 3),16% (SE 3),14% (SE 12),23.7% (SE 1.9)reduction2P < .00001,Polychemo Better,Polychemo Worse,Treatment effect 2P < .00001,,2.0,,,,,,,,,,,,,,,99% or 95% Cl,,,,Polychemotherapy vs No Polychemotherapy:

9、 Recurrences,EBCTCG. Lancet. 2005;365:1687-1717.,,First-Line Second-Line阿霉素 35-50%125-30%1表阿霉素52-68%28%紫杉醇29-63%119-57%多西紫杉47-65%139-58%卡培他濱 25%1 20-27%1吉西他濱

10、 23-37%113-41%1諾維本 40-44%117-36%,1Esteva F et al, Oncologist 2001 (6): 133-146,單藥治療MBC有效率,乳腺癌術(shù)后輔助化療,乳腺癌術(shù)后輔助化療歷史,CMF以蒽環(huán)為主的聯(lián)合化療方案以蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的化療方案化療聯(lián)合靶向,NSABP B-15 ACx4 比較 CMFx6,>1400 淋巴結(jié)陽性乳腺癌婦女3年DFS無差異

11、(62% vs 63%)3年OS無差異 (83% vs 82%)毒副作用表現(xiàn)不同,,,Fisher et al. J Clin Oncol, 1990; 8:1483-1496,Anthracycline-based,多柔比星表柔比星,表柔比星和多柔比星,表柔比星,多柔比星,,,表阿霉素與阿霉素 結(jié)構(gòu)不同,,,毒性相似時(shí)阿霉素 : 表阿霉素劑量比,血液學(xué) 1:1.2非血液學(xué) 1:1.5心臟毒性 1:1.8,,La

12、unchbury et al. Cancer Treat Rev, 1993; 19:197-228.,,,,Node-positive,pre- and perimenopausal patients with lumpectomy or mastectomy from 1985-1993(N = 710),,C 75 mg/m2 PO QD Days 1-14E 60 mg/m2 IV Days 1 and 8 F

13、500 mg/m2 IV Days 1 and 8every 4 weeks x 6*,C 100 mg/m2 PO QD Days 1-14 M 40 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 600 mg/m2 IV Days 1 and 8 every 4 weeks x 6,*Plus prophylactic antibiotics.,NCIC CTG MA.5 Trial,Levine MN, e

14、t al. J Clin Oncol. 1998;16:2651-2653.,MA.5 Trial: 5-Year DFS and OS,蒽環(huán)類 vs. CMF,+ 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (p<0.05),相似治療強(qiáng)度下：蒽環(huán)類為主的化療 vs CMF為主的化療,復(fù)發(fā)率,乳腺癌致死率,復(fù)發(fā)率,乳腺癌致死率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50403020100,50403020100,0

15、 5 10 years,0 5 10 years,,,,,%±SE,%±SE,10年數(shù)據(jù)為 4.7% (SE 1.3)Logrank 2p=0.00001,10年數(shù)據(jù)為4.5% (SE 1.1)Logrank 2p=0.00004,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,25.9,21.9

16、,CMF36.5%,31.8%Anthr.,CMF27.0%,22.4%Anthr.,15.9,12.5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,蒽環(huán)類 > CMF > 無化療,NIH 共識(shí)申明 2000,“與不含蒽環(huán)類藥物相比較，輔助化療中含有蒽環(huán)類（例如阿霉素或表阿霉素）能顯著改善預(yù)后”,EBCTCG: 15年死亡率,EBCTCG, Lancet 2005;365,1687,,,死亡 / 婦女,Anthra

17、cycline CMF Anthracycline / CMF,年死亡率比,總結(jié),與CMF相比較，輔助化療中加入蒽環(huán)類可明顯改善DFS和總生存根據(jù)超過15000例患者15年的隨訪資料，該數(shù)據(jù)可靠性強(qiáng)蒽環(huán)類藥物乳腺癌輔助化療的基石，標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程是獲益的關(guān)鍵因素之一,Paclitaxel,Pacific Yew tree,Yew bark in 1967,s

18、emi-synthetic analogue,Ushering in a New Era: The Taxanes,,1. Henderson IC, et al J Clin Oncol. 2003;21:976-983.2. Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439.3. Roche H, et al. J Clin Oncol. 2006;24:5664-5671.4

19、. Martin M, et al. N Eng J Med. 2005;352:2302-2313.,含紫杉烷類化療方案療效匯總,ECOG 試驗(yàn) (E2197),對(duì)于淋巴結(jié)陽性以及淋巴結(jié)陰性（65%）的高危乳腺癌輔助治療的III期研究 AT (多柔比星/泰索帝) vs. AC (多柔比星/環(huán)磷酰胺) 研究設(shè)計(jì):,,,Percent,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,,,,,,,,Months,0,1

20、2,24,36,48,60,72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,阿霉素/多西他賽,,阿霉素/環(huán)磷酰胺,,1444,213,1441,219,N,Events,87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(

22、1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),4-Yr %,(S.E.),E2197：Disease-Free Survival,,,,,,,,,,,TACT入組情況：12月1日至6月3日間，104個(gè)試驗(yàn)中心的4162例女性隨機(jī)化,入組條件：淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性高危患者，完全切除浸潤性乳腺癌,隨 機(jī) 化,對(duì)照組：N=2089,由各中心選

23、擇對(duì)照組方案,FEC:,E-CMF:,FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk×8,表柔比星：100 mg/m2 q3wk×4,CMF：經(jīng)典的Bonadonna方案 或 經(jīng)典IV方案×4,,試驗(yàn)組：N=2073,,所有中心統(tǒng)一方案,FEC-T:,FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk×4,多烯紫杉醇：100 mg/m2 q3wk×4,,,或,Ellis Lan

24、cet May 2009,TACT研究顯示：標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)類化療加用多西他賽并未得到任何獲益,根據(jù)ER和HER2分層的亞組分析顯示:ER+/HER2-的腫瘤患者可能無法從紫杉烷類中獲得有臨床價(jià)值的獲益,由于乳腺癌的分子多樣性，紫杉烷類輔助治療可能為特定患者亞組帶來不同的獲益。CALGB 9344 試驗(yàn)中一項(xiàng)針對(duì)1,322例淋巴結(jié)陽性患者的回顧性亞組分析提示，紫杉醇的收益主要見于ER 陰性或HER2 陽性腫瘤患者，而ER 陽性/HER2 陰性

25、表型這一最大的患者亞組收益甚微或沒有收益。,ER：雌激素受體；HER22：人表皮生長因子受體2.比較4個(gè)ER/HER2狀態(tài)亞組的HR異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.03,MA 21研究方案,分層：淋巴結(jié)陽性的個(gè)數(shù)(0,1-3,4-10,>10)外科手術(shù)(局部VS全乳切除術(shù)），ER（陽性VS陰性）*加抗生素預(yù)防**加集落刺激因子和EPO支持,結(jié)果：無復(fù)發(fā)生存率RFS,CEF 701

26、 451 125EC-T 701 441 101AC-T 702 4

27、05 113,德國ADEBAR:研究設(shè)計(jì),Janni WJ et al. 2009 SABCS Abstract. 604,德國ADEBAR結(jié)果：DFS,CNCCN指南更新要點(diǎn),,PACS 04:研究設(shè)計(jì),Roche H et al. 2009 SABCS Abstract. 602,PACS 04:結(jié)果,DFS,OS,化療的劑量,劑量“標(biāo)準(zhǔn)劑量”

28、要優(yōu)于“低劑量”CALGB 8541，其他（CAF，CEF，EC）Wood W.C., et al. NEJM. 330:1253-9,1994 “高劑量”并不優(yōu)于“標(biāo)準(zhǔn)劑量”阿霉素Henderson I.C., er al. JCO. 21:976-83, 2003環(huán)磷酰胺Fisher B., et al. JCO. 17:3374-88, 1999, Fisher B., et al. JCO. 15:1858-186

29、9, 1997,FASG 05, France1990-1993,565 ptsMenopausal: bothLN: positiveHormone: both,Journal of Clinical Oncology 2005;23:2686-2693,FEC50 x 6,F: 500mg/m2, D1E: 50/100mg/m2, D1C: 600mg/m2, D1q3w,,FEC100 x 6,,DFS,OS,P=

30、0.036,P=0.038,10-yr follow-up,藥物，劑量，方案,總體上：一個(gè)方案包括蒽環(huán)類，紫杉類，以及環(huán)磷酰胺似乎比以上藥物單獨(dú)用時(shí)更為有效存在量效曲線，避免過大過低聯(lián)合還是序貫服用以上藥物仍然存在爭議-或許并沒有多大差別紫杉醇類藥物以及別的除多西紫杉醇之外的藥物顯示出密集化療優(yōu)勢療程數(shù)合理,化學(xué)治療：縱橫字謎,A,TAC,EC -T,CMF,CEF,C,A,Roy Herbst， MD,化學(xué)治療的優(yōu)化,化療方案

31、的決定該基于以下那種考慮呢？病理學(xué)預(yù)后判斷(TNM)還是治療獲益的生物學(xué)預(yù)測還是兩者兼而有之,化療的個(gè)體化治療,ERHER-2增殖情況,ER陰性,ER陽性,CAF劑量遞增DFS CALGB 8541,AC后加紫杉醇DFS CALGB 9344,密集療法 vs. q3wksDFS CALGB 9741,RR=0.90P=0.44,RR=0.77P=0.05,RR=0.75P=0.001,RR=0.64P=0.0

32、02,RR=0.86P=0.35,RR=0.88P=0.13,,,,,,,,,,,,,,,,Yrs:0 5 10 15 20,n:550 311 237 145 2,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

33、.0,Low CAF,High CAF,Mod CAF,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,Yrs:0

34、 5 10 15 20,n:1281 706 55,Yrs:0 5 10 15 20,n:472 348 252 122 1,Yr

35、s:0 5 10 15 20,n:1784 1261 84 2,Low Paclitaxol,Paclitaxel,Low CAF,High CAF,Mod CAF,Low Paclitaxol,Paclitaxel,,,1.00.90.80.70.60.50

36、.40.30.20.10.0,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,,,,,,,,,,,,Yrs:0 5 10 15 20,n:697 392,Yrs:0 5 10 15

37、 20,n:1187 837,q3wk,q2wk,q3wk,q2wk,化療的個(gè)體化治療,ERHER-2：紫杉類增殖情況,CALGB 9344ER和HER2對(duì)紫杉醇效益的影響無病生存率,ER陽性,n=1322,Hayes D.E., et al. N Engl J Med, 357: 1496-506, 2007,HER2陰性,HER2陽性,ER陰性,n=144(11%),n=79(6%)

38、,n=703(53%),n=390(29%),,,,,,,,,,,,,,,,,,100806040200,0 3 6 9 12,年,P=0.002,紫杉醇組,非紫杉醇組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100806040200,0 3 6 9

39、 12,年,100806040200,0 3 6 9 12,年,100806040200,0 3 6 9 12,年,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,紫杉醇組,非紫杉醇組,紫杉醇組,非

40、紫杉醇組,紫杉醇組,非紫杉醇組,P=0.71,P=0.001,P=0.058,,,,,,,,,,,,,總結(jié)：藥物的選擇,目前尚無有效的預(yù)測指標(biāo)用于個(gè)性化藥物治療ER，HER2，增殖或許能用于預(yù)測任意一種化療方案的治療效果，而并非只針對(duì)某種藥物,BCIRG 001研究FAC vs. TAC,Martin M, et al. NEJM 2005.,Martin M, et al. NEJM 2005.,TAC的DFS顯著長于FAC,ER

41、+/HER2-患者中，TAC與FAC的DFS相似 (TAC無獲益),Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009.,,Barrett-Lee et al. SABCS 07,TACT薈萃分析證實(shí)：ER+/HER2-患者可能無法從紫杉類輔助化療獲益,比較,4×AT 4×AC 4×AC-4×T TCarb4×TCtx 6×FE(

42、A)C 6×TAC8×FEC 4×FEC-4×T FE120C,57,,,,,,,,,,,,,,,EBCTCG薈萃分析 2005-06 乳腺癌死亡率,,,,,10,0,0,0,50,0,,40,,30,,20,,,,,,,,,,,,,,,,死亡率 (%/年: 無復(fù)發(fā)婦女的總死亡率)和logrank分析,蒽環(huán)類31.0%,紫杉類25.9%,%+ SE,1

43、0年獲益 5.1% (SE 1.6)Lorank 2p < 0.00001,15.3,12.8,年,10年獲益 4.3% (SE 1.0)Lorank 2p < 0.00003,10年獲益4.3% (SE 1.0)Lorank 2p < 0.00001,年,年,,,CMF31.3%,蒽環(huán)類27.0%,對(duì)照36.4%,CMF32.2%,20.5,17.8,19.9,16.5,紫杉類 > 蒽環(huán)類 >

44、; CMF > 無化療,Peto R代表早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上發(fā)言,小結(jié),以法瑪新為代表的蒽環(huán)類藥物是早期乳腺癌輔助治療的基石藥物，可以在除禁忌癥外所有適合化療的患者中使用蒽環(huán)類在幾十年中有超過40000例病例的大量臨床研究支持，目前在乳腺癌輔助化療中沒有足夠的證據(jù)證明可以取代蒽環(huán)類藥物大量證據(jù)一致顯示，對(duì)于低中危患者，尤其是ER+/HER2-的患者，首先推薦用含有蒽環(huán)類的化