發(fā)作性睡病詳解

1、發(fā)作性睡病,大頭醫(yī)生,編輯整理,英文名稱,narcolepsyparoxysmal sleeping sickness,別名,發(fā)作性睡眠四聯(lián)癥；昏睡??；嗜眠發(fā)作,類別,神經(jīng)內(nèi)科/睡眠障礙,ICD號,G47.4,概述,1975年，在法國召開了第一次發(fā)作性睡病國際研討會，會上對該病做了如下定義： 這是一種病因不清的綜合征，其特點是伴有異常的睡眠傾向，包括白天過度嗜睡，夜間睡眠不安和病理性REM睡眠。 這種原因不明的睡眠障

2、礙，主要表現(xiàn)為長期的警醒程度減退和發(fā)作性的不可抗拒的睡眠。大多數(shù)患者伴有一種或數(shù)種其他癥狀，包括猝倒癥、睡癱癥和入睡性幻覺，故又稱為發(fā)作性睡眠四聯(lián)癥。,流行病學(xué),發(fā)作性睡病(narcolepsy)于1877年由Westhal首先報告，并不罕見。國外報告在0.02%～0.06%，香港報告在O.01%～0.04%，國內(nèi)尚無發(fā)病率方面的報告。男性較女性稍多見，發(fā)病年齡一般在6～50歲，80%以上在10～40歲之間發(fā)病。30%有家族史。,病因,

3、病因不甚明了，目前研究認(rèn)為系常染色體顯性遺傳性疾病，盡管在某些種族如日本人中發(fā)生率較高，但各種族和世界各地均有病例報告。在各種群中其遺傳特征均與人HLA最小組織相關(guān)基因(DR和DQ位點)密切相關(guān)。發(fā)病機(jī)制為REM睡眠的調(diào)節(jié)障礙，對緊隨在NREM睡眠周期后的REM睡眠的控制喪失。不論在睡眠開始還是在清醒期，進(jìn)入REM睡眠的傾向均增加。,發(fā)病機(jī)制,Sandyk(1995)認(rèn)為： 松果體及其分泌褪黑素的功能失?？赡芘c本病的發(fā)生有關(guān)。

4、也有人認(rèn)為可能與腦外傷，病毒感染，免疫功能紊亂，腦腫瘤，多發(fā)性硬化等疾病有關(guān)。正常REM睡眠的發(fā)生有賴于腦干縫際核5-羥色胺系統(tǒng)對其他遞質(zhì)系統(tǒng)的觸發(fā)，而此種觸發(fā)的節(jié)律失調(diào)可發(fā)生本病。 Yoss于1960年報告，在1個家族的3代中有12例(7男5女)發(fā)病者。動物實驗顯示，當(dāng)狗的雙親均為發(fā)作性睡病時，所有一窩小狗都受影響，而這些狗和無血緣關(guān)系或血緣關(guān)系較遠(yuǎn)的狗交配繁殖的小狗不受影響。,發(fā)病機(jī)制,傳遞的模式可能是常染色體隱性遺傳。但

5、同時發(fā)現(xiàn)，并不是所有種類的狗都顯示出發(fā)作性睡病的遺傳學(xué)傳遞，可能存在不同的病因。 Honda等報告，日本的發(fā)作性睡病患者100%表現(xiàn)出人類白細(xì)胞抗原HLA-DR2陽性。歐洲和美洲的學(xué)者也證實，大多數(shù)白種人發(fā)作性睡病患者為HLA-DR2，DQWl，DW2陽性。但Guilleminault等認(rèn)為： 發(fā)作性睡病的傳遞是多因素的，而且環(huán)境因素也起著重要的作用。,臨床表現(xiàn),起病年齡一般在兒童期至成年人早期，但在青少年期以前一般

6、不被覺查。以10～20歲為最多，男女發(fā)病率相同，少數(shù)患者有腦炎或顱腦損傷史，但與本病關(guān)系未得到證實。 第一次出現(xiàn)癥狀多在青春期。白天發(fā)作性嗜睡，猝倒和睡眠癱瘓，以及入睡前幻覺是該病的四個主要癥狀。 1.發(fā)作性嗜睡 患者醒時一般處于經(jīng)常而波動的警醒水平低落狀態(tài)之下，午后更為明顯。嗜睡程度增加時，即發(fā)生短促睡眠。大多數(shù)患者在發(fā)作前先感到睡意加重，僅少數(shù)患者自相對的清醒狀態(tài)突然陷入睡眠。,臨床表現(xiàn),單調(diào)的環(huán)境，如在閱讀和聽

7、課時，容易誘發(fā)，典型病例可發(fā)生于各種活動中，例如進(jìn)食、發(fā)言、操作機(jī)器、駕駛車輛等。每次發(fā)作持續(xù)數(shù)秒鐘至數(shù)小時，多數(shù)持續(xù)數(shù)十分鐘。睡眠程度大多不深，容易喚醒。醒后一般感到暫時清醒。一天可發(fā)作數(shù)次。 2.猝倒癥 猝倒(cataplexy)是一種短暫的、完全可逆的運(yùn)動抑制的發(fā)作，表現(xiàn)為突然發(fā)作的隨意肌肌力喪失或降低?？沙霈F(xiàn)于50%～70%的患者。常由于大笑、發(fā)怒、情緒激動、緊張、疲勞或飽食而誘發(fā)。,臨床表現(xiàn),典型發(fā)作為頜部松弛，頭向

8、前垂落，雙臂倒向一側(cè)和雙膝張開。肌力完全喪失可導(dǎo)致創(chuàng)傷甚至骨折。但發(fā)作程度并非都是如此嚴(yán)重，也可僅僅表現(xiàn)為一種短暫的、局部或者全身的一種無力感?；颊呖芍髟V視物模糊(瞼肌受累)、語言中斷(杓肌受累)、呼吸不規(guī)則(腹肌或膈肌受累)、膝部輕微彎曲或持物突然墜落(上下肢肌肉受累)?？砂橛胁蛔灾鬟\(yùn)動，如頭及眼瞼震顫、面部痙攣，也可伴隨出現(xiàn)心悸、蒼白等自主神經(jīng)癥狀。這些不典型的發(fā)作常常被醫(yī)生忽視，應(yīng)特別注意。,臨床表現(xiàn),癥狀常在情感恢復(fù)正?；蛏眢w被

9、觸及后消失。猝倒發(fā)作時伴有腱反射的抑制，但始終保持神志清醒。發(fā)作頻率可隔數(shù)天或數(shù)月發(fā)作1次，也有每天發(fā)作4～5次者。一次發(fā)作可持續(xù)數(shù)秒至30min(Zancone，1973)。 猝倒與其他癥狀的關(guān)系，50%同時期出現(xiàn)，25%在嗜睡發(fā)作出現(xiàn)后1～5年，15%發(fā)生于嗜睡發(fā)作出現(xiàn)10年之后，猝倒先于發(fā)作性睡眠之前出現(xiàn)的情況極為罕見。 3.睡癱癥 約見于20%～30%的發(fā)作性睡病患者，亦可能單獨(dú)出現(xiàn)。,臨床表現(xiàn),在睡醒后或入

10、睡時(無論為午睡或夜間睡眠)偶然發(fā)生四肢弛緩性癱瘓。患者意識清楚，但不能出聲或動作，往往伴有焦慮和幻覺。多在數(shù)秒鐘至數(shù)分鐘緩解，偶然長達(dá)數(shù)小時。他人碰及患者身體或?qū)ζ渲v話時常可中止發(fā)作，但緩解后如不行動可能復(fù)發(fā)。 4.入睡時幻覺 可出現(xiàn)于30%左右的患者。常與睡癱癥同時出現(xiàn)。主要在倦睡期發(fā)生幻覺，以視、聽幻覺為主，亦可能為觸、痛覺等體覺性幻覺。內(nèi)容大多鮮明，多為患者日常經(jīng)歷。,并發(fā)癥,除了睡眠發(fā)作，有的患者訴說乏力困倦，整天處

11、于低警覺狀態(tài)，記憶力差，工作效率低下，影響身體健康及工作效率，使生活質(zhì)量下降。長期缺睡可以引致煩躁、抑郁、自主神經(jīng)功能紊亂、消化功能障礙等以及免疫功能降低。,實驗室檢查,1.多次小睡潛伏期試驗(multiple sleep latency test，MSLT) 是一種評定嗜睡程度的試驗。受試者在一個舒適、安靜、光線暗淡的房間里，每隔2小時讓其小睡20min共5～6次，通常在10點、12點、14點、16點及18點進(jìn)行，同時用PSG進(jìn)行監(jiān)測

12、。記錄從關(guān)燈到睡眠開始的時間(根據(jù)腦電圖)，REM期的有無以及出現(xiàn)的時間。一般認(rèn)為正常人的睡眠潛伏期應(yīng)在10min以上，如平均在8min以內(nèi)屬于病理性的；小睡中出現(xiàn)REM期且在睡眠起始15min之內(nèi)(正常人在睡眠起始后90min左右出現(xiàn))，被認(rèn)為是一次起始于REM期的睡眠。,實驗室檢查,如果在MSLT中有2次以上起始于REM期的睡眠，而且整夜多導(dǎo)睡眠圖又排除了可引起嗜睡的其他疾病，則可以確診為發(fā)作性睡病。 2.多導(dǎo)睡眠圖(PS

13、G)檢查 可以將SAS與發(fā)作性睡病區(qū)別開來，SAS有典型的呼吸事件發(fā)生，少數(shù)發(fā)作性睡病患者也有睡眠呼吸暫停(Zancone，1973)，與OSAS的鑒別應(yīng)注意有無病理性REM睡眠。 3.帶有脛前肌電圖的PSG檢查 可以診斷PLMS。其特征是脛骨前肌電有周期性爆發(fā)活動，持續(xù)0.5～5s，伴有15～60s的間歇。,其他輔助檢查,在詢問病史和重點神經(jīng)系統(tǒng)查體基礎(chǔ)上，其他必要的有選擇性的輔助檢查項目包括： 1.CT及MRI

14、等檢查。 2.血常規(guī)、血電解質(zhì)、血糖、尿素氮。 3.心電圖、腹部B超、胸透、甲狀腺功能檢查。,診斷,一般認(rèn)為，如果有典型的嗜睡發(fā)作病史和猝倒癥狀就可以診斷，也有人認(rèn)為僅憑典型嗜睡發(fā)病史即可診斷。隨著睡眠醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，人們認(rèn)識到： 多種疾病可以引起白天嗜睡發(fā)作，如睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)、周期性腿動綜合征(periodi 1imb movement syndrome，PLMS)等，應(yīng)予以區(qū)別。,鑒別診斷

15、,不典型的嗜睡及猝倒與癲癇小發(fā)作很難區(qū)分，同一患者也可見有癲癇與發(fā)作性睡病，腦電圖檢查可能對診斷有幫助。 甲狀腺功能低下和低血糖也可出現(xiàn)疲勞好睡?；A(chǔ)代謝率、甲狀腺功能及血糖檢查有助于鑒別。,治療,因為病因不清，所以治療以對癥為主。應(yīng)向患者充分做好解釋工作，讓患者了解疾病的性質(zhì)，認(rèn)識此病只是一個良性過程，不會發(fā)展得更為嚴(yán)重。藥物治療主要有兩大類： 1.治療白天嗜睡的苯丙胺類興奮劑 通過突觸前機(jī)制增加單胺能的傳遞而抑

16、制REM睡眠。 常用的藥物有： 利他靈，10～20mg，2～4次/d口服，國外最大劑量為80～120mg/d，對日間過度睡眠效果最好，尤其用于病初之治療；苯丙胺(安非他明)，可加服匹莫林(異匹莫林)37.5mg，2～3次/d口服，以延長清醒期，增強(qiáng)安非他明的療效；右苯丙胺(右旋苯丙胺)，50～60mg/d；去氧麻黃麻黃麻黃堿(甲基苯丙胺)，20～25mg/d；哌甲酯(哌醋甲酯)，10～20mg，2～3次/d；匹莫林，10

17、～30mg，2次/d。,治療,治療本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物為右旋安非他明。去氧麻黃麻黃麻黃堿( 甲基安非他明)作用最強(qiáng)，對用其他藥物治療無效的患者有一定療效。興奮劑治療無效時，應(yīng)采取兩種辦法： ①測定苯丙胺( 安非他明) 血漿濃度。②睡眠潛伏期測定以明確是否確實無效。 2.治療猝倒、睡眠癱瘓、入睡前幻覺的三環(huán)類抗抑郁藥和SSRIs藥物 可能通過阻滯去甲腎上腺上腺上腺素重吸收達(dá)到治療作用。如普羅替林，2.5～20mg/d；

18、氯丙咪嗪，25～200mg/d。,治療,其他的治療措施給予睡眠衛(wèi)生指導(dǎo)，調(diào)節(jié)生活節(jié)奏，按時午睡，藥物假期，一定的心理刺激等。,預(yù)后,此病只是一個良性過程，不會發(fā)展得更為嚴(yán)重。不要產(chǎn)生過度的思想負(fù)擔(dān)和恐懼心理。但發(fā)作性睡病可以影響患者的智力，有人認(rèn)為發(fā)病年齡愈小，對智力的影響愈大。因此。一旦確診應(yīng)盡早治療。,預(yù)防,應(yīng)避免從事高危險性的工作，如高空作業(yè)和駕駛等。不要單獨(dú)去危險場所和從事有危險的娛樂活動，如游泳、攀崖等。 生活要有

19、規(guī)律，避免情緒激動，避免過度勞累，避免過度暴食暴飲，戒除煙酒，保持規(guī)律、足夠的睡眠。并向家屬、單位的同事和領(lǐng)導(dǎo)、學(xué)校的老師和同學(xué)講清情況，取得大家的理解和諒解，以免產(chǎn)生誤解和誤會。,名詞解釋,一種原因未明的睡眠障礙。主要表現(xiàn)為白天有發(fā)作性不可抗拒的睡眠。本病少見，男多于女。10～30歲好發(fā)，個別有家族史。每日有短暫發(fā)作性睡眠數(shù)次或更多，甚至呈持續(xù)睡眠。睡眠多在飯后或單調(diào)的情況下誘發(fā)，亦可在進(jìn)食、發(fā)言、站立或行走活動中發(fā)生。睡眠不深，在輕

20、微的刺激下即可喚醒。其睡眠時間一般在10余分鐘以內(nèi)，但在躺下時可持續(xù)1h以上。半數(shù)以上合并有猝倒癥，約1/3合并睡癱癥與入睡性幻覺，如四種癥狀都存在則稱發(fā)作性睡病四聯(lián)癥。,中文別名,Gelineau綜合征；發(fā)作性睡眠四聯(lián)癥,英文別名,Gélineau Syndrome,ICD英文主題詞,Narcolepsy and cataplexy,MeSH編碼,D009290,MeSH英文主題詞,narcolepsy,歷史,1

21、880年Gélineau首先用“發(fā)作性睡病(narcolepsy)”一詞來完整描述了一個白天過度睡眠(excessivedaytimesleepiness，EDS)、發(fā)作性睡眠和情緒誘發(fā)的發(fā)作性肌肉無力的患者。 1902年Loewenfeld也注意到了發(fā)作性睡眠和情緒激動時候軀體肌肉的麻痹無力，1916年Henneberg將此命名為“爆發(fā)性抑制”， 1926年Adie將此稱為“猝倒”。 1928年

22、KinnierWilson首次使用了“睡眠癱瘓”這一詞匯來描述入睡或者將醒時候的發(fā)作性隨意運(yùn)動不能。,歷史,1927年Lhermitte和Toumay首次注意到了發(fā)作性睡病患者入睡前的生動而令人恐懼的幻覺。 最后這四組癥狀組成了臨床四聯(lián)征——發(fā)作性睡眠、猝倒、睡眠癱瘓和入睡前幻覺。,定義,一種病因不清的綜合征，其特點是伴有異常的睡眠傾向，包括白天過度嗜睡，夜間睡眠不安和病理性快速眼球運(yùn)動（REM）睡眠。這種原因不明的睡眠障礙，

23、主要表現(xiàn)為長期的警醒程度減退和發(fā)作性的不可抗拒的睡眠。大多數(shù)患者伴有一種或數(shù)種其他癥狀，包括猝倒癥、睡癱癥和入睡性幻覺，故又稱為發(fā)作性睡眠四聯(lián)癥。,病理生理,發(fā)作性睡病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是REM睡眠異常，即在覺醒時插入了REM睡眠。研究表明，腦干的某些區(qū)域與REM睡眠的調(diào)節(jié)有關(guān)，藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元和中縫背核的5-羥色胺能神經(jīng)元在REM睡眠和NREM睡眠轉(zhuǎn)換中起重要作用，分別被稱為REM“開”和“關(guān)”神經(jīng)元。發(fā)作性睡病與“開”和“關(guān)

24、”神經(jīng)元之間的功能失衡有關(guān)。此外，“REM-開”神經(jīng)元不僅對REM睡眠有啟動作用，而且有側(cè)枝投射經(jīng)延髓到脊髓來抑制運(yùn)動神經(jīng)元，造成肌肉癱瘓，形成猝倒發(fā)作。,病理生理,食欲素(orexinsorhypocretins)的亞型orexin-A和orexin-B是1998年發(fā)現(xiàn)的兩種肽類物質(zhì)，具有催醒作用。近年研究結(jié)果表明，發(fā)作性睡病患者食欲素匱乏。而動物實驗結(jié)果表明，注射食欲素可明顯減輕犬發(fā)作性睡病的癥狀。但是導(dǎo)致食欲素缺失的原因迄今尚不十

25、分清楚。,問診與查體,白天過度嗜睡（EDS）：白天過度嗜睡是發(fā)作性睡病主要癥狀。白天突然發(fā)生不可控制的睡眠發(fā)作，可發(fā)生在靜息時，也可在一些運(yùn)動狀況下發(fā)生。睡眠持續(xù)時間從幾分鐘到數(shù)小時不等。與正常人疲勞時睡眠不同，它不能被充分的睡眠所完全緩解。隨著時間推移或年齡的增長，癥狀可以減輕但不會消失。 猝倒發(fā)作：猝倒是此病的特征性癥狀，具有診斷價值。出現(xiàn)于病理性睡眠之后的數(shù)月到數(shù)年，表現(xiàn)為在覺醒時突然軀體隨意肌失去肌張力而摔倒，持續(xù)幾秒

26、鐘，偶可達(dá)幾分鐘，無意識喪失。,問診與查體,大笑是最常見誘因，生氣、憤怒、恐懼及體育活動也可誘發(fā)。 典型患者在發(fā)作開始時神志清楚，但是可能經(jīng)歷視力模糊或眼瞼下垂，常為雙側(cè)性，持續(xù)數(shù)秒，然后膝蓋彎曲、頭部下垂、顎下垂或上臂無力，經(jīng)常還伴隨言語含糊和緘默。發(fā)作時神經(jīng)系統(tǒng)檢查提示膝反射消失，可有巴彬斯基征陽性，部分患者瞳孔對光反射消失。偶爾患者可能經(jīng)歷罕見的“猝倒持續(xù)狀態(tài)”，表現(xiàn)為一天中持續(xù)的猝倒發(fā)作，數(shù)小時內(nèi)患者被困在床上，這可在

27、病程中自發(fā)出現(xiàn)，更多發(fā)生在抗猝倒藥物撤藥時。,問診與查體,猝倒常隨年齡增長而改善，在部分罕見病例甚至完全消失，但是在大多數(shù)患者可能在學(xué)會控制自己情緒以后發(fā)作減少。 睡眠癱瘓：睡眠癱瘓發(fā)生于剛剛?cè)胨騽傆X醒數(shù)秒鐘到數(shù)分鐘內(nèi)，占所有患者的20%~50%，表現(xiàn)為肢體不能活動，不能言語，發(fā)作時意識清楚。與單純的疲乏和運(yùn)動抑制不同，此時患者連如動動手指這種細(xì)小的動作也不能執(zhí)行?；颊叱Ｓ袨l死感，這種發(fā)作可以被輕微刺激所終止 睡眠

28、幻覺：睡眠幻覺出現(xiàn)于睡眠到覺醒之間的轉(zhuǎn)換過程中，也可發(fā)生于睡眠開始。,問診與查體,幻覺內(nèi)容包括視、聽、觸覺的成分，常常有類似于夢境般的稀奇古怪的內(nèi)容。這些幻覺通常很容易與精神分裂癥或精神疾患的幻覺區(qū)分。 失眠：失眠是大多數(shù)經(jīng)常伴隨的重要癥狀之一，最佳描述為很難保持正常的夜間優(yōu)質(zhì)睡眠。經(jīng)典的發(fā)作性睡病患者十分容易入睡，但是僅在很短時間的小憩之后醒來，然后在接下來的1小時或數(shù)小時內(nèi)很難入睡。在一個24小時睡眠周期內(nèi)發(fā)作性睡病患者的

29、睡眠時間不一定比正常人多，而且夜間睡眠經(jīng)常是十分容易受打擾。,問診與查體,這些癥狀也可以是致殘性的。 自動行為：患者由于白天過度睡眠會引起一些自動行為，即患者在看似清醒的狀態(tài)下出現(xiàn)漫無目的的單調(diào)、重復(fù)的動作，常持續(xù)幾秒至長達(dá)幾小時。患者可以表現(xiàn)為睡眠發(fā)作中可繼續(xù)原先的動作，但是不能執(zhí)行新的任務(wù)或者回答復(fù)雜的問題。突然的無意義的一句話能終止發(fā)作，但患者對這段幾乎沒有記憶。,疾病演變,白天過度睡眠往往是首發(fā)癥狀，緊接著出現(xiàn)猝倒、睡

30、眠癱瘓和睡前幻覺。約2/3的患者猝倒出現(xiàn)在白天嗜睡癥狀出現(xiàn)后5年，少部分患者則出現(xiàn)在多年以后。睡眠癱瘓和睡前幻覺平均出現(xiàn)在白天過度睡眠后2-7年。發(fā)作性睡病是一種致殘性的疾病，它影響到生活的每一方面,本病多數(shù)持續(xù)終生。,分類,睡眠障礙國際分類第二版（ICSD-2）中將發(fā)作性睡病分為4種亞型： (1)發(fā)作性睡病，伴猝倒癥； (2)發(fā)作性睡病，不伴猝倒癥； (3)發(fā)作性睡病，醫(yī)學(xué)狀況所致； (4)發(fā)作

31、性睡病（待分類）。,診斷標(biāo)準(zhǔn),1、有嗜睡主訴或突發(fā)肌無力； 2、 幾乎每日反復(fù)發(fā)生白天小睡或進(jìn)入睡眠，至少3個月； 3、 情緒誘發(fā)的突然雙側(cè)姿勢性肌張力喪失(cataplexy)； 4、 伴隨特征：睡眠麻痹、睡前幻覺、自動行為、夜間頻繁覺醒； 5、多導(dǎo)睡眠圖（PSG）顯示下面1個或多個特征：睡眠潛伏期10min；REM睡眠潛伏期20min； 多次睡眠潛伏期試驗（MSLT）平均潛伏期5min；出現(xiàn)≥2次的