腫瘤的精準醫(yī)療概念、技術(shù)和展望

1、腫瘤的精準醫(yī)療：概念、技術(shù)和展望腫瘤的精準醫(yī)療：概念、技術(shù)和展望杭渤杭渤12，束永前，束永前3，劉平，劉平3，魏光偉，魏光偉4，金健，金健1，郝文山，郝文山5，王培俊，王培俊2，李斌，李斌12，毛建華，毛建華1摘要摘要精準醫(yī)療是指與患者分子生物病理學(xué)特征相匹配的個體化診斷和治療策略。腫瘤為一復(fù)雜和多樣性疾病，在分子遺傳上具有很大異質(zhì)性，即使相同病理類型的癌癥患者，對抗癌藥物反應(yīng)迥異，因此腫瘤學(xué)科成為精準醫(yī)療的最重要領(lǐng)域之一。組學(xué)大數(shù)據(jù)時

2、代的來臨和生物技術(shù)的迅速發(fā)展奠定了精準醫(yī)療的可行性。本文介紹精準和個體化醫(yī)療的概念、基礎(chǔ)和意義，簡述近年來在此領(lǐng)域的最新進展，以及對實施精準醫(yī)療的方法和技術(shù)進行分析和歸納，首次將其分為間接方法（生物標志物檢測及診斷）和直接方法（病人源性細胞和組織在抗癌藥物直接篩選的應(yīng)用），最后扼要闡述精準醫(yī)療的前景和面臨的挑戰(zhàn)。關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞：精準醫(yī)療個體化醫(yī)療分子組學(xué)生物標志物檢測病人源性細胞和組織Precisioncancermedicine:Con

3、cepttechnologyperspectivesHANGBo12SHUYongqian3LIUPing3WEIGuangwei4JINJian1HAOWenshan5WANGPeijun2LIBin12MAOJianhua1AbstractPrecisionmedicineisdefinedasanapproachtopersonalizeddiagnosistreatmentbasedontheomicsinfmationofpa

4、tients.Humancancerisacomplexintrinsicallyheterogeneousdiseaseinwhichpatientsmayexhibitsimilarsymptomsappeartohavethesamepathologicaldiseasefentirelydifferentgeicreasons.Suchheterogeneityresultsindramaticvariationsinrespo

5、nsetocurrentlyavailableanticancerdrugs.Therefeoncologyisoneofthebestfieldsfthepracticeofprecisionmedicine.Theavailabilityofomicsbasedbigdataalongwithrapiddevelopmentofbiotechnologypavesawayfprecisionmedicine.Thisarticled

6、escribestheconceptfoundationsignificanceofprecisionmedicinereviewstherecentprogressesinmethodologydevelopmenttheirclinicalapplication.Thenvariouscurrentavailablebiotechniquesinprecisionmedicineareevaluatedclassifiedintoi

7、ndirect(biomarkerbaseddetectionprediction)direct(patientderivedcellstissuesfdirectanticancerdrugscreening)categies.Finallyperspectivesofprecisionmedicineaswellasitsfacingchallengearebrieflydiscussed.Keywds:precisionmedic

8、inepersonalizedmedicineomicsbiomarkerdetectionpatientderivedcellstissue2011年，美國國家科學(xué)院在“邁向精準醫(yī)療：構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究知識網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系”報告中，對“精準醫(yī)療（precisionmedicine）”的概念和措施做了系統(tǒng)的論述[1]。報告探討了一種新的疾病命名的可能性和方法，該方法基于導(dǎo)致疾病的潛在的分子誘因和其他因素，而不是依靠傳統(tǒng)的病人癥狀和體

9、征。報告建議通過評估患者標本中的組學(xué)（omics）信息，建立新的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，以促進生物醫(yī)學(xué)研究及其與臨床研究相整合。美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年1月20日的國情咨文中正式將“精準醫(yī)療計劃”作為美國新的國家研究項目發(fā)布，致力于治愈癌癥和糖尿病等疾病，讓每個人獲得個性化的信息和醫(yī)療，從而“引領(lǐng)一個醫(yī)學(xué)新時代”。此舉措很快得到了美國政府研究機構(gòu)和醫(yī)學(xué)界的熱烈響應(yīng)[23]，當然也包括來自醫(yī)學(xué)界和社會的爭議。1精準醫(yī)療與個體化醫(yī)療精準醫(yī)療與個體化醫(yī)療

10、1.1定義定義什么是精準醫(yī)療（又稱精確醫(yī)學(xué)），其與通常所講的個體化醫(yī)療（personalizedmedicine）又是什么關(guān)系？精準醫(yī)療就是與患者分子生物病理學(xué)特征，如基因組信息，相匹配的個體化診斷和治療策略。個體化醫(yī)療利用診斷性工具去檢測特定的生物標志物，尤其是遺傳性標志物，然后結(jié)合患者的病史和其他情況，協(xié)助決定哪一種預(yù)防或治療干預(yù)措施最適用于特定的患者。通俗地講，個體化醫(yī)療就是考慮患者本身的個體差異，藥物治療因人而異，為理想化的治療

11、。而精準醫(yī)療著眼于一組病患或人群（圖1），相對于個性化醫(yī)療針對個體病患的情況更為寬泛，更可行。兩者有共同的內(nèi)涵。也有醫(yī)療和研究機構(gòu)將這兩個概念放在一起，如杜克大學(xué)的“精準和個體化醫(yī)療中心”。圖1精準醫(yī)療的核心Fig.1Heartofprecisionmedicine圖3放療和化療的多樣性反應(yīng)Fig.3Diverseresponsestoradiotherapychemotherapy可以說，目前腫瘤精準治療的主要基礎(chǔ)無疑是與腫瘤遺傳相關(guān)

12、的易感癌基因的發(fā)現(xiàn)和在分子水平對這些基因變化的檢測，由此提供生物指標和信息，從而達到個體化和預(yù)見性的治療。這些基因包括癌基因（oncogenes）和抑癌基因（tumsuppressgenes），而癌基因的激活和抑癌基因的失活是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素。目前發(fā)現(xiàn)的癌相關(guān)基因已超過400個。毛建華等也發(fā)現(xiàn)了數(shù)個癌相關(guān)基因和其功能，如AURAA[6]、FBXW7[7]、HIPK2[8]和PTEN[9]等，其中有的已經(jīng)被應(yīng)用于臨床實踐，如FBXW7。

13、在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的不同階段，這些癌相關(guān)基因的突變（mutation）、擴增（amplification）和過度表達（overexpression）以及抑癌基因的缺失（loss）和低表達（lowexpression）等形式特征變化與腫瘤的發(fā)生、演進和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。每個腫瘤都與特定癌基因的突變和相關(guān)信號通路的異常相關(guān)聯(lián)（圖4），而這些信息是用來確定藥物治療靶點和干擾通路的基礎(chǔ)，如同時應(yīng)用IGF1R和ALK抑制劑的聯(lián)合靶向治療，有效提高了對含

14、有ALK融合基因的肺癌治療效果[10]。近年來靶向治療（targetedtherapy）已經(jīng)在很多醫(yī)院開展，多個靶向治療癌癥藥物已經(jīng)在美國和歐洲上市，還有很多正處于臨床試驗階段。而很多這種靶向治療或藥物都伴隨有相應(yīng)的分子生物學(xué)標志，即伴隨生物標志物（companionbiomarker），或相關(guān)配套診斷試驗，以確定病人對藥物反應(yīng)或發(fā)生副作用的可能性[11]。圖4EGFRRAS通路及其相應(yīng)的靶向抗癌藥物Fig.4EGFRRASpathwa

15、ycrespondingtargetedanticancerdrugs目前支持個體化或精準醫(yī)療的理論和實踐基礎(chǔ)就是個體間在分子遺傳上的差異，后者被認為是人類疾病易感性和藥物反應(yīng)的決定性因素。早期的例子充分證明了遺傳與腫瘤精準醫(yī)療的關(guān)系：靶向抗癌藥物吉非替尼（Iressa）和厄洛替尼（Tarceva）最初上市時在肺癌患者中應(yīng)用的藥品副作用雖較化療有很大提高，但藥效并不是非常顯著，僅僅作為肺癌治療的二線藥物。但其后發(fā)現(xiàn)在攜帶EGFR特定基因

16、突變的肺癌患者中，吉非替尼和厄洛替尼治療效果優(yōu)異，現(xiàn)在已成為臨床治療這類患者的一線標準治療藥物。這證明了腫瘤基因突變與藥物和治療反應(yīng)的相關(guān)性，而根據(jù)基因突變的信息和組合來決定患者的靶向治療方案是精準醫(yī)療的大方向。近年來，毛建華等[7]研究結(jié)果也顯示了腫瘤基因突變狀態(tài)以及在靶向治療上的成功應(yīng)用。他們首先發(fā)現(xiàn)了FBXU7為P53依賴性腫瘤抑制基因，而其功能意義在于與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin

17、，mT）結(jié)合并使之降解?，F(xiàn)有研究表明，mT在細胞的增殖、生長、分化和凋亡過程中起著中心調(diào)控點的作用。毛建華等[12]發(fā)現(xiàn)FBXW7在多種人類腫瘤中發(fā)生突變和或缺失，并使腫瘤細胞系對雷帕霉素治療特別敏感。正是利用此特性，匹茲堡大學(xué)腫瘤所的醫(yī)生們應(yīng)用雷帕霉素成功治療了一位具FBXW7突變的肺癌患者[13]。此患者為EGFR和ALK野生型，應(yīng)用雷帕霉素前多種特異性療法均無法阻止其腫瘤的進展。3精準醫(yī)療相關(guān)技術(shù)精準醫(yī)療相關(guān)技術(shù)正如它的名稱所示，