精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn),傳統(tǒng)療效評估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn),20世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評估方法測得的客觀緩解率為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市11980年，WHO評估傳統(tǒng)細胞毒性的化療藥物，是以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)2隨后，實體瘤療效評估小組制定用腫瘤大小評估抗腫瘤藥物療效的指導(dǎo)原則(RECIST)3,1. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the App

2、roval of Cancer Drugs and Biologics.2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14.3. Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.,Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4.,Mark Ratain芝加哥

3、大學(xué)腫瘤學(xué)家,if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevacizumab) would never have been approved because of their

4、 fairly low response rate of about 10%如果腫瘤大小是唯一的標(biāo)準(zhǔn)，那么僅有10%反應(yīng)率的靶向抗腫瘤藥物根本無法獲批準(zhǔn),內(nèi) 容,傳統(tǒng)的療效評估標(biāo)準(zhǔn)（WHO/RECIST）基于解剖影像學(xué)（CT/MRI）間質(zhì)瘤的Choi標(biāo)準(zhǔn)腎癌的MASS標(biāo)準(zhǔn)肝癌的EASL和mRECIST標(biāo)準(zhǔn)非小細胞肺癌的空洞樣改變測量標(biāo)準(zhǔn)基于代謝核醫(yī)學(xué)（PET/CT）結(jié)合PET的PERCIST標(biāo)準(zhǔn)淋巴瘤的Cheso

5、n標(biāo)準(zhǔn)免疫相關(guān)療效評估標(biāo)準(zhǔn)（immune-related Response Criteria, irRC）,WHO和RECIST的比較,Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16,RECIST：Response Evaluation Criteria In Sol

6、id Tumors,RECIST 1.0和1.1的比較,Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000;92(3):205-16Eisenhauer EA, et al. Eur J Cancer. 2009;45(2) :228-47,持續(xù)血管生成是腫瘤生長發(fā)展的前提,Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7,,持續(xù)的VEGF高表達導(dǎo)致

7、新生血管生成,Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology,抗腫瘤血管生成作用于腫瘤微環(huán)境，與抗增殖藥機制不同,Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology,作用于

8、腫瘤微環(huán)境 vs 直接作用于腫瘤細胞,Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745,分子靶向治療后的腫瘤變化,病灶尺寸縮小病灶血供降低，無論尺寸有無顯著性變化病灶穩(wěn)定或縮小，但伴有空洞無論病灶是否縮小，出現(xiàn)囊性變無論尺寸是否改變，出現(xiàn)瘤內(nèi)出血,基于解剖影像學(xué)（CT/MRI）,伊馬替尼治療后的間質(zhì)瘤變化,Choi H, et al. J Clin Onco

9、l 2007;25:1753-9,Choi標(biāo)準(zhǔn),Choi H, et al. J Clin Oncol 2007;25:1753-9,PET的價值,Choi H. Oncologist 2008;13:4-7,CT上腫瘤尺寸的變化（cm）,CT上腫瘤密度的變化（HU）,18FDG-PET上平均糖代謝，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值變化（SUVmax）,舒尼替尼治療后的腎癌肝轉(zhuǎn)移變化,MASS標(biāo)準(zhǔn),Smith AD, et al. AJR 2010;

10、194:1470-1478,MASS = Morphology（形態(tài)）, Attenuation（衰減）, Size（尺寸）, Structure（結(jié)構(gòu)）,MASS標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)的比較,Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478,,PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，PR與SD患者無差異,MASS標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)的比較,Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-147

11、8,索拉非尼治療后的肝癌變化,肝癌經(jīng)抗血管生成治療后的變化,基線,治療后,BF,BV,大小及密度,EASL標(biāo)準(zhǔn),EASL = European Association for the Study of the Liver,Bruix J, et al. J Hepatol 2001;35:421-30,mRECIST標(biāo)準(zhǔn),AASLD-JNCI指南推薦：AASLD（美國肝臟疾病研究協(xié)會）

12、 JNCI （美國國立癌癥研究所雜志）,mRECIST標(biāo)準(zhǔn)以“存活腫瘤”作為評估對象：動態(tài)CT或MRI時動脈期顯示造影劑攝取的病灶。,Lencioni R, et al. Semin Liver Dis.2010 ;30(1):52-60,不同測量方式的區(qū)別,Lencioni R, et al. Semin Liver Dis.2010 ;30(1):52-60,平掃期 動脈期

13、 門靜脈期,該病灶不應(yīng)選為靶病灶The lesion does not show typical vascular pattern: it does not appear as a clear-cut hypervascular mass in the arterial phase.,mRECIST：肝內(nèi)靶病灶選擇,RECIST標(biāo)準(zhǔn) vs mRECIST標(biāo)準(zhǔn),治療前,治療后,,,RECIST = SD

14、 mRECIST = CR,RECIST標(biāo)準(zhǔn) vs mRECIST標(biāo)準(zhǔn),治療前,治療后,RECIST = PD mRECIST = CR,RECIST標(biāo)準(zhǔn) vs mRECIST標(biāo)準(zhǔn),治療前,治療后,RECIST = SD mRECIST = PR,,,采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估TACE療效,,

15、RECIST,mRECIST,比較RECIST 、mRECIST在TACE治療中晚期HCC療效評估中的作用（N=83）,Gillmore R, et al. J Hepatol.2011;55(6):1309-16,更能準(zhǔn)確評估ORR,mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價靶向藥物療效,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,比較RECIST 、mRECIST在索拉非尼治療晚期HCC療效評估中的作用,更能準(zhǔn)確評估

16、ORR,mRECIST療效評估與靶向藥物治療后的生存預(yù)后,Julien Edeline,et al. Cancer 2012;118:147-56,以mREICST標(biāo)準(zhǔn)評估為 ORR的患者預(yù)后明顯好于SD/PD病人中位OS為：18.2個月vs 7.7個月，N=53,以REICST標(biāo)準(zhǔn)評估為SD的42名； 以mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估為ORR 11名，SD 29名，PD 2名 中位OS分別為 17.1個月，9.7個月以及3.7個月,OS

17、（mREICST標(biāo)準(zhǔn)）,OS（REICST標(biāo)準(zhǔn)）,For patients with HCC, mRECIST should be used for the standard assessment of treatment efficacy, particularly in patients who are receiving antiangiogenic drugs.,2012 EASL/EORTC 臨床實踐指南,J Hepatol.

18、 2012 Apr;56(4):908-43,專家推薦mRECIST評價腫瘤緩解,貝伐珠單抗治療后的NSCLC變化,Crabb SJ, et al. J Clin Oncol 2009;27(3):404-10,Crabb SJ, et al. J Clin Oncol 2009;27(3):404-10,空洞樣改變的測量標(biāo)準(zhǔn),Crabb SJ, et al. J Clin Oncol 2009;27(3):404-10,療效轉(zhuǎn)變,基于

19、代謝核醫(yī)學(xué)（PET/CT）,mTOR抑制劑治療后的胰腺癌變化,伊馬替尼治療后的間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移變化,PERCIST標(biāo)準(zhǔn),Wahl RL, et al. J Nucl Med 2009;50(suppl 1):122S-150S,利妥昔單抗治療后的淋巴瘤變化,Cheson標(biāo)準(zhǔn)（2007版）,Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2007;25:579-86,5分類（five-point scale, 5-PS）,Bar

20、rington SF, et al. J Clin Oncol 2014;32:3048-58,Cheson標(biāo)準(zhǔn)（2014版）,Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2014;32:3059-67,免疫相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)(immune-related Response Criteria, irRC),Ipilimumab治療后的惡黑轉(zhuǎn)移變化,基線 3個月

21、 4個月 2年,Ipilimumab治療后的腫瘤負荷變化類型,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):7412-20,假性進展（pseudoprogression）,Agarwala S. Semin Oncol 2015; Suppl 3:S20–S27,假性進展（pseudoprogression）

22、,West HJ. JAMA Oncol 2015;1(1):115,irRC標(biāo)準(zhǔn),Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):7412-20,腫瘤負荷 = 靶病灶+新可測量病灶,irRC標(biāo)準(zhǔn)的理念和發(fā)展,irRC標(biāo)準(zhǔn)的理念通過一個后期的掃描來確認疾病進展，并檢測可能的延遲腫瘤緩解在所有腫瘤負荷中納入針對新病灶的測量有利于確定有益的持續(xù)疾病穩(wěn)定如果臨床狀況允許，可以在傳統(tǒng)的疾病進

23、展定義后繼續(xù)治療irRC標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展在WHO（二維）和RECIST（單維）標(biāo)準(zhǔn)之間，irRC的標(biāo)準(zhǔn)的理念得到轉(zhuǎn)化運用irRC標(biāo)準(zhǔn)在惡性黑色素瘤以外的疾病在FDA和EMA的指南性文件中納入irRC的理念在irRC標(biāo)準(zhǔn)的初步實施后進一步擴展這一理念在各種免疫治療領(lǐng)域顯現(xiàn)irRC標(biāo)準(zhǔn)可適用的經(jīng)典價值,小 結(jié),RECIST標(biāo)準(zhǔn)仍然是實體瘤療效評估的金標(biāo)準(zhǔn)分子靶向治療和免疫治療后的腫瘤變化與傳統(tǒng)細胞毒藥物存在很大的區(qū)別對于某些