EASL和mRECIST腫瘤評價標準評估TACE聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期肝癌的療效對比.pdf

1、肝細胞癌(hepatic cellular carcinoma， HCC)是最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤。這是全球第六位最常見的惡性腫瘤，全球因癌癥致死的原因中，僅次于肺癌和胃癌。肝癌起病隱匿，由于大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，已經(jīng)無法通過外科手術切除治療。感染乙肝，丙肝病毒是肝細胞基因癌變的危險因子。影像學技術的發(fā)展讓更小的腫瘤(直徑＜0.5cm)都能被檢測到，而且精確的重復測量也得到了提高。這個技術還能反映腫瘤密度上的變化，當腫瘤體積沒

2、有縮小的情況下腫瘤密度上的變化也是反映治療療效很重要的一個指標。隨著新藥的開發(fā)，一些抑制細胞生長的小分子靶向藥物進入臨床，這些細胞抑制劑不像一些傳統(tǒng)藥物一樣殺滅腫瘤細胞（細胞毒藥物）使腫瘤體積縮小，但它能抑制腫瘤細胞生長，使腫瘤細胞凋亡。如果單獨用RECIST1.1標準評價，這些藥物在臨床實驗中沒有顯示抗癌活性，盡管它們在無疾病進展期和生存期上顯示獲益。
　　 不能手術切除的肝細胞癌患者，有多種局部治療方法，其中經(jīng)肝動脈化療栓塞

3、術(Tanscatheter arterial chemoembolization，TACE)是首選治療方法，且可以取得較好的近期療效，但是該治療方法只能導致腫瘤大部分壞死，早期的缺氧環(huán)境，會造成血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)生成增加，促進腫瘤血管重新生長，這是腫瘤復發(fā)的重要原因之一。當前索拉菲尼是中晚期肝細胞癌患者在無其它治療方法時（如手術和局部治療）進行系統(tǒng)治療的標

4、準用藥。索拉菲尼是一種多激酶抑制劑，可以抗腫瘤新生血管生成，抗腫瘤生長和調節(jié)免疫的作用?；谕砥诟渭毎笃陔S機對照試驗的陽性結果，在歐洲、美國等國家已經(jīng)被批準成為規(guī)范化治療不能手術切除的肝細胞癌的新藥。
　　 在評估治療的反應方面，生存期仍然是三期臨床試驗的終點，而采用放射學方法評估治療反應被廣泛用于二期臨床實驗的替代終點，成為癌癥研究中評估治療反應和預測生存期的關鍵。傳統(tǒng)評估療效的方法是采用RECIST標準測量腫瘤大小變化來

5、評估治療反應;該方法基于靶病灶單向徑線測量值的和。隨著治療方法的革新，臨床抗癌新藥的應用，最近的研究已經(jīng)顯示出與臨床效益相關性較差，這些標準評估腫瘤治療反應的正確性受到挑戰(zhàn);例如TACE致腫瘤血管減少，腫瘤壞死，該效果不可能總是與腫瘤的大小平行相關。2000年，歐洲肝病研究協(xié)會(EASL)召集了肝癌專家組修定了評估標準，推薦在增強掃描成像中測量腫瘤強化的區(qū)域來作為評估治療反應的最佳方法。在2008年，美國肝病研究學會(AASLD)協(xié)會制

6、定了一套指引，它包括基于RECIST1.1標準做出了正式的修改，旨在確定可有效評估的腫瘤概念，提出以放射學檢查方法CT和MR動態(tài)增強掃描中動脈期可強化的病灶為可有效評估的病灶，把動脈期腫瘤的強化程度納入?yún)⒖紭藴省猰RECIST標準。
　　 研究目的
　　 1.本研究的目標是比較由RECIST，EASL，mRECIST的放射學腫瘤治療反應評估方法CT掃描在早期時間點的一致性。
　　 2.探討靶病灶和總病灶的評估的

7、療效與生存期的聯(lián)系是否存在差異。確定靶病灶是否可以替代總體的療效。
　　 3.確定這些方式哪種方法在早期治療隨訪中可以提供更好的預后信息。
　　 材料與方法
　　 1.患者的納入及排除標準
　　 共收集2008年2月至2011年2月在我院接受索拉菲尼聯(lián)合TACE治療的肝細胞癌患者44名，并剔除13名不符合要求的患者;3名患者TACE術后接受了射頻消融治療;2名患者在TACE術中使了不同的化療藥物;4名病人

8、因為隨訪期短或圖像不完整也被排除在外，另4名患者因經(jīng)濟原因未能完成后續(xù)治療。剩下31名患者采用TACE姑息治療的患者符合本研究的要求。TACE納入標準包括:慢性肝疾患，肝功能Child-Pugh評分A/B。聯(lián)合使用索拉菲尼治療的納入標準:ECOG PS評分2分或2分以下，Child-Pugh評分A或B，血小板＞5*104/ul，血紅蛋白＞8.5g/L。所有患者BCLC分期均為B期或C期。
　　 HCC患者的確診主要是影像學方法，

9、有爭議者采用針刺活檢的方法確診。
　　 2.治療方案
　　 所有患者2008年2月至2011年2月行索拉菲尼聯(lián)合TACE治療，超選擇插管至肝右動脈及肝左動脈分別給予灌注化療。灌注化療后應進行栓塞。將超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，用微導管超選擇插入腫瘤的供血動脈，經(jīng)導管將混合物緩慢注入靶血管。碘油用量為5-20ml。對于供血動脈明顯增粗的肝癌患者，在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑（如明膠海綿或微球）。TACE治療后

10、5天開始服用索拉菲尼治療，每次400mg，每日兩次。如出現(xiàn)藥物副反應則中斷治療或減少劑量?；颊呃^續(xù)治療直至死亡或遇到以下標準之一則中斷治療:嚴重的不良反應，病情惡化且ECOG評分達到4分，肝功能惡化或協(xié)商一致轍消治療。肝功能無法繼續(xù)治療的標準是總膽紅素＞3mg/dl持續(xù)4周則中止治療。
　　 3.治療反應評估
　　 治療前后患者采用個體化的檢查方法，評估主要采用多層螺旋CT增強掃描和釓對比劑MR增強掃描。28名患者使用C

11、T增強掃描進行評估，剩下的3名患者用MR進行評估。所有患者行TACE術前一周內均行CT動態(tài)增強掃描檢查，隨訪復查RECIST1.1，EASL，mRECIST標準評估腫瘤反應均參考該時間點CT或MR檢查結果。
　　 治療反應評估采用EASL，RECIST1.1，mRECIST指引。EASL標準根據(jù)動態(tài)CT和MR增強掃描動脈對對比劑的攝取來確定可有效測量的腫瘤病灶，并測量腫瘤強化區(qū)域雙徑乘積之和。RECIST1.1是基于病灶最大單徑

12、病灶的測量值之和，而mRECIST則是基于動脈期強化病灶單徑測量值之和。
　　 根據(jù)靶病灶反應和總體病灶反應記錄三種影像學評估方法對映的每一個反應。RECIST1.1和mRECIST定義兩個以上的可測量病灶為靶病灶，而EASL則定義所有動脈期強化的可測量的病灶。靶病灶反應的評估不考慮非靶病變的變化，新出現(xiàn)的病灶和肝外的任何變化。相比之下，總體反應除了測量兩個以上的肝內可測量病灶外，還要考慮非靶病灶的變化，新出現(xiàn)的病灶和肝外病灶。

13、
　　 腫瘤反應包括完全緩解（可測量病灶完全消失），局部緩解（EASL定義各病灶雙徑線乘積之和減少50％，RECIST1.1，mRECIST定義病灶單徑線之和減少30％），疾病進展（EASL定義病灶雙徑線乘積之和增加25％，RECIST1.1，mRECIST定義病灶徑線之和增加20％）疾病穩(wěn)定（處于PR和PD之間）。確定總體反應時，包括靶病灶和非靶病灶參考以上標準。
　　 由兩個高年資的放射科醫(yī)生盲法評估HCC患者的治療

14、反應。反應評估中存在差異的患者，兩位醫(yī)師一起進行審查，并達成協(xié)商一致的決定。
　　 總體緩解率參考總CR和RP，同時疾病控制率參考總CR，PR和SD。
　　 4.治療后隨訪
　　 我們定義的最小治療周期是2個月。患者持續(xù)口服索拉菲尼治療超過8周，于6-8周時用RECIST1.1，EASL和mRECIST對治療療效進行評估。
　　 5.統(tǒng)計學方法
　　 Kappa檢驗用來確來三種方法間的一致性，κ系

15、數(shù)大于0.75說明兩種方法之間具有較好的一致性。用Cox回歸分析和Kaplan-Meier生存分析的log-rank檢驗評估根據(jù)EASL，RECIST1.1，mRECIST標準評估的治療有緩解者和無緩解者生存率之間的差異。COX比例風險模型用于評估基線因子與總體生存率的聯(lián)系。p值小于0.05表示存在統(tǒng)計學差異。隨后選擇用于創(chuàng)建多變量模型，p值＜0.1為列入標準。所有的數(shù)據(jù)均使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析。
　　 結果
　

16、　 31名符合條件的患者，29名男性，2名女性，中位年齡52歲（范圍31-78歲）。超過半數(shù)的患者身體狀態(tài)ECOG評分為0(18/31，58％)和大部分患者Child-Pugh評分為A(25/31，80％)。80％(25/31)的患者有多處腫瘤病灶。HCC患者采用BCLC系統(tǒng)進行分期，58％(18/31)的患者分為B期，42％(13/31)的患者因為身體狀態(tài)評分為1或2分而分為C期。所有患者均有不同程度的肝硬化。最后，中位AFP值是2

17、3416kU/L（范圍:2-237347U/L），31名患者使用基于順鉑的TACE。影像學評估前患者平均進行了一次化療栓塞治療。碘油栓塞術至第一次影像學評估掃描的中位時間是51天（范圍:42-61天），對比RECIST1.1、EASL和mRECIST的緩解率有明顯的不同。RECIST1.1，EASL和mRECIST的總體有效率(CR+PR)分別為10％，55％和52％，靶病灶有效率分別為13％，61％和61％?？傮w評價中4名患者RECI

18、ST1.1和mRECIST均認為有緩解。其中mRECIST評定為PR的15名患者中只有4名患者RECIST1.1評定為PR，其余患者均評定為SD，10名mRECIST，EASL評定為SD的患者中有一個患者RECIST1.1判定為PD。EASL和mRECIST評定PD的患者則幾乎完全相同?？傮w反應唯一的區(qū)別是，一個EASL評定為PR的患者用mRECIST評為SD。該現(xiàn)象應該是因為mRECIST只考慮了增強腫瘤的長軸測量，而EASL則是腫瘤

19、強化部分兩個長徑乘積之和。靶病灶的反應評估則有四名患者的結果不同。兩名患者mRECIST和EASL評定為靶病灶完全緩解。該現(xiàn)象應該是因為EASL和mRECIST均考慮所有動脈期強化的病灶。另外，被EASL標準評估為部分有效的患者也會被mRECIST標準分類為SD。三種影像學評估方法比較靶病灶反應和總體病灶反應，靶病灶反應單獨對比總體反應時，疾病控制率（CR，PR和SD）更高，可預期疾病局部治療的反應。RECIST1.1總體反應和靶病灶反

20、應的疾病控制率均為80％和72％，EASL和mRECIST總體反應和靶病灶反應的疾病控制率均為83％。Kaplan-Meier法分析EASL和mRECIST評估的總體反應和靶病灶反應的緩解者與無緩解者存在的差異有統(tǒng)計學意義。Cox回歸分析評估每一種方法與生存期的關聯(lián)顯示mRECIST是患者生存期的強保護因素，風險比率為0.056。
　　 結論：
　　 本研究結果提示RECIST1.1標準并不適用于評估TACE聯(lián)合索拉菲尼

21、治療肝細胞癌的治療效果。原發(fā)性肝細胞癌TACE聯(lián)合索拉菲尼治療肝細胞癌考慮是到碘油栓塞和抗VEGF藥物對腫瘤的影響及相關的可能影像表現(xiàn)。雖然EASL和mRECIST評估肝細胞癌TACE聯(lián)合索拉菲尼的治療效果有高度的一致性，但是mRECIST測量方法簡單易行，值得推薦采用。
　　 EASL和mRECIST評估標準在TACE聯(lián)合索拉菲尼治療后6～8周行動態(tài)CT和MRI掃描可以較準確的評估TACE聯(lián)合索拉菲尼治療肝細胞癌患者的生存期。