精準(zhǔn)醫(yī)療概論

1、精準(zhǔn)醫(yī)療概論,,,呼吸內(nèi)科 馬永峰,,,,什么叫精準(zhǔn)醫(yī)療？精準(zhǔn)醫(yī)療又稱為個性化醫(yī)療，它是根據(jù)個體基因特征、環(huán)境以及生活習(xí)慣，為病人量身設(shè)計出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一種定制醫(yī)療模式。,三種代表性疾病——囊泡纖維化、糖尿病、癌癥美國以至于全球，要應(yīng)對的疾病成千上萬，但奧巴馬僅舉了三個例子，以歐裔中發(fā)病率最高的囊泡纖維化（CF，Cystic Fibrosis）作為單基因病或其他罕見病的例子，把糖尿病作為常見

2、復(fù)雜疾病的例子，而把癌癥列為“重中之重”，“（精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)）使我們更加接近于治愈癌癥”。,精準(zhǔn)醫(yī)療——2015年基因測序更進(jìn)一步,2015年1月下旬，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出精準(zhǔn)醫(yī)療計劃 (Precision Medicine Initiative)，奧巴馬提議在2016財年向其投入2.15億美元財政預(yù)算。在這份預(yù)算中，1.3億美元將用于建立一個生物樣本庫，目標(biāo)是收集100萬人的醫(yī)療記錄、基因和生活方式等數(shù)據(jù)。該計劃正式掀起了國內(nèi)投資

3、者對于精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)注。,精準(zhǔn)醫(yī)療早期研究----IPASS研究背景,多中心，非比較的研究顯示，與其他患者群體相比，EGFR-TKI在亞洲人群、不吸煙/輕度吸煙、腺癌的患者中療效更好1-2 已知在上述人群中EGFR突變率更高，使得根據(jù)生物標(biāo)志物分析療效成為很有吸引力的一個課題3-5我們假設(shè)在根據(jù)臨床條件選擇一個患者群體（亞裔、不吸煙/輕度吸煙、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一線治療可能會帶來與卡鉑/紫杉醇治療一樣的療效，并且有生活質(zhì)

4、量和耐受性的獲益,吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療相比用于臨床選擇的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療的隨機(jī)開放III期研究（IPASS）,研究設(shè)計,,,入組條件未經(jīng)過化療年齡 ≥18 歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙 *生存預(yù)期≥12 周PS 0-2可測量的 IIIB / IV,主要研究終點 無進(jìn)展生存期 (非劣效性)次要研究終點 客觀緩解率 總生存 生活質(zhì)量 疾病相關(guān)癥狀 安全性與耐受性探索性研究

5、 生物標(biāo)記 EGFR 基因突變 EGFR基因拷貝數(shù)目 EGFR蛋白表達(dá),研究終點,結(jié) 論,吉非替尼(易瑞沙)泛亞洲研究(IPASS)結(jié)果表明,對于經(jīng)選擇的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,吉非替尼一線治療療效顯著優(yōu)于常規(guī)化療在亞洲,肺癌患者中不吸煙的腺癌者比例很高,其中50%~60%存在EGFR突變,對這部分患者吉非替尼一線治療能獲得更好的轉(zhuǎn)歸。給予具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者吉非替尼治療是過去10年以來晚期NSC

6、LC治療方面的一個重大進(jìn)步。----2009 ASCO大會EGFR基因突變檢測是走向肺癌個體化治療的關(guān)鍵,,癌癥與我們每個人都有關(guān)。按照平均壽命74歲計算，每一個人一生中患惡性腫瘤 的機(jī)率是22％。 -- 2014年最新研究解析中國腫瘤流行病譜,,,,精準(zhǔn)醫(yī)療是通過檢測癌癥患者的DNA基因信息，來診斷或治療患者的疾病。癌癥是基因組疾病，針對每位患者的基因圖譜，了解癌細(xì)胞內(nèi)的

7、遺傳改變，是更有效的治療癌癥方式。,,,,,,精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用于癌癥,,,,如何個體化？基因測序技術(shù)正是精準(zhǔn)醫(yī)療的基石之一。,,,,,,,,,,,,,精準(zhǔn)醫(yī)療在臨床用藥中的實踐,氯吡格雷個體化治療（PCI）,CYP2C19的多態(tài)性研究,我們可以根據(jù)CYP2C19的基因型將其代謝表型分為4類：超快代謝型 UM快代謝型 EM/RM中間代謝型IM慢代謝型PM,FDA的黑框警告,氯吡格雷1997年美國批準(zhǔn)上市2006年報道

8、CYP2C18*2抗血小板功能降低；2009年起失功能等位基因副反應(yīng)開始報道, 如CYP2C19*2型年輕人心梗用藥者心血管病終點事件風(fēng)險增加到3.69倍；支架術(shù)后1 月內(nèi)再狹窄率增加， CYP2C19低功能等位基因冠脈綜合癥死亡心梗卒中等終點時間增加； 2010年發(fā)現(xiàn)增加總死亡， 2010年3月 FDA出臺黑框警告明示失功能基因型或換藥,警 告 內(nèi) 容,警告：氯吡格雷代謝不良者，其在體內(nèi)不能有效地轉(zhuǎn)化為發(fā)揮藥物作用的活性形式，藥物

9、療效因而顯著降低提醒：醫(yī)生應(yīng)了解目前可以對編碼CYP的CYP2C19基因進(jìn)行檢測，可以選擇進(jìn)行此項檢查來判斷患者CYP2C19的功能。建議：已經(jīng)證實的氯吡格雷代謝不良者，醫(yī)生應(yīng)考慮應(yīng)用其他抗血小板藥物，或增加氯吡格雷的劑量。,其他影響氯吡格雷代謝的因素,氯吡格雷代謝不良還與其他一些基因的遺傳變異有關(guān)，如ABCB1基因異常、PON1基因突變等，與CYP2C19突變共存時可能加重氯吡格雷代謝不良的程度,抗凝治療新指引(華法林),一、深

10、靜脈血栓或肺栓塞1、華法林,通常情況下，患者在治療過程中，只有33%-64%的時間達(dá)標(biāo). 與劑量直接相關(guān)的ADR發(fā)生率為 6 – 39%,治療矛盾：劑量不夠發(fā)生血栓，劑量過大有出血的風(fēng)險,CYP2C9負(fù)責(zé)清除S-華法林體成無活性產(chǎn)物，有50余種SNPs,其中CYP2C9*2和*3使酶活嚴(yán)重下降，清除華分別下降30%和80%易導(dǎo)致華蓄積，需要減少藥量。維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體(VKORC) 是華法林的作用靶點，啟動

11、子區(qū)-1639G/A多態(tài)致啟動子表達(dá)不同， A需要降低減少30%華法林用藥。VKORC1中國人突變高于歐美人群，造成華法林敏感性強(qiáng)于歐洲人群,Β-受體阻滯劑的ADR,β -受體阻滯劑美托洛爾(倍他樂克) 主要被CYP2D6代謝，其最常見遺傳變異CYP2D6*4(rs3892097) 導(dǎo)致其失活，美托洛爾高暴露，導(dǎo)致心率和血壓過度下降副作用，可根據(jù)CYP2D6的代謝型進(jìn)行分類：（比索洛爾，卡維他洛不經(jīng)CYP2D6）PM（慢代謝）:

12、換藥，用比索洛爾/卡維他洛或減少75%劑量IM （中間代謝） : 換藥，用比索洛爾/卡維他洛或減少50%劑量UM （快代謝） : 換藥，用比索洛爾/卡維他洛,罕見病在中國沒有明確的定義。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，罕見病為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1‰的疾病。世界各國根據(jù)自己國家的具體情況，對罕見病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異。例如，美國將罕見病定義為每年患病人數(shù)少于20萬人（或發(fā)病人口比例小于1/1500）的疾病；日本

13、規(guī)定，罕見病為患病人數(shù)少于5萬（或發(fā)病人口比例為1/2500）的疾病，中國臺灣則以萬分之一以下的發(fā)病率作為罕見病的標(biāo)準(zhǔn)。,罕見病又稱“孤兒病”，是指那些發(fā)病率極低的疾病。,常見的罕見病：白化病，特發(fā)性肺動脈高壓病，肢端肥大癥，苯丙酮尿癥，線粒體病,罕見病的精準(zhǔn)醫(yī)療,白化病,自閉癥,多毛癥,肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）,精準(zhǔn)醫(yī)療對罕見疾病治療的幫助,Number 1 精準(zhǔn)醫(yī)療或許是罕見病的最好治療方式,罕見病的研究屬于典型精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，

14、具有超過研究疾病本身的意義，對于醫(yī)學(xué)研究而言，正如英國基礎(chǔ)疾病互助聯(lián)盟Findacure創(chuàng)辦人尼克所說，罕見病是基礎(chǔ)疾病的極端表現(xiàn)，針對這些極端少數(shù)病例的研究，將有助于提高我們對人類疾病機(jī)理的認(rèn)識，幫助我們發(fā)現(xiàn)潛在的新型治療方法。（個人想法）,Number 2 精準(zhǔn)醫(yī)療是疾病治療的大勢所趨,由于很多DNA的變異性質(zhì)是不明的、測序價格的降低、分析的自動化使得診斷不再依賴于醫(yī)生的主觀評價，而變得越來越精準(zhǔn)，這對于病人而言使得疾病治

15、療越來越個體化，也越來越有療效。從另一方面來說，精準(zhǔn)醫(yī)療具有預(yù)防罕見疾病的功效，在未發(fā)病前進(jìn)行基因的測序，可以有效的判斷在未來的某一時刻可能會患的疾病。,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,精準(zhǔn)醫(yī)療在罕見病上的應(yīng)用,,,,,,美國影星安吉麗娜·朱莉通過基因檢測發(fā)現(xiàn)未來罹患乳腺癌的概率達(dá)到80%，為此她接受了乳房切除手術(shù)。,,在2004年，新英格蘭雜志發(fā)表的一篇論文描述了一個小細(xì)胞肺癌患者的治療方式——沒有采

16、取放療、化療、手術(shù)等殺傷面、殺傷力都很大的措施，而是用基因測序的方法找到患者基因突變的靶標(biāo)，有針對性地采取化療藥物治療，對癌細(xì)胞完成“精確打擊”，不僅提高了療效，還最大限度減輕了患者痛苦和醫(yī)療費用。,未來展望,1、或許在不久的將來，罕見病和常見病的治療都不再是一個難題，每一種病都被收錄在案，而且每一種病都有效的特效藥進(jìn)行治療，藥到病除。,2、常人在剛出生時就會進(jìn)行基因測序，觀察檢測以后是否會有某種疾病病發(fā)，及早進(jìn)行預(yù)防和治療，全面延長人