精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代nsclc一線治療選擇之變遷2016

1、精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代NSCLC一線治療選擇之變遷,,方勇 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,,內(nèi)容：,肺癌治療的演變,http://www.gene.com/stories/lung-cancer-looking-back-and-moving-forward,EGFR的突變類型,Sharma SV, et al, Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3):169-81.,EGFR的敏感突變：19del 和 L858R

2、突變EGFR的耐藥突變：T790MEGFR少見(jiàn)、罕見(jiàn)突變：18外顯子和20外顯子,,,,,EGFR TKI：驅(qū)動(dòng)基因?qū)€(gè)體化治療指導(dǎo)的經(jīng)典案例,Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.,目前發(fā)表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突變陽(yáng)性患者一線治療的8個(gè)大型III期臨床研究，均一致性地顯示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中顯著的PFS,QoL 和耐受性獲益。其應(yīng)該

3、作為晚期EGFR Mut+ 患者一線治療的推薦,內(nèi)容：,腫瘤異質(zhì)性,腫瘤治療前的低頻突變變成了主克隆的耐藥性突變,,EGFR少見(jiàn)突變和罕見(jiàn)突變定義,少見(jiàn)突變、罕見(jiàn)突變的目前沒(méi)有明確的定義目前的文獻(xiàn)泛指除外19外顯子缺失突變、21外顯子L858R和T790M突變以外的所有突變，如E709、G719、S768、L861等位點(diǎn)的氨基酸替換突變經(jīng)典突變：19外顯子的缺失突變和L858R突變少見(jiàn)突變：T790M、G719X、L861Q和

4、E709X等罕見(jiàn)突變：除經(jīng)典突變和少見(jiàn)突變的其他突變,Yoshihisa K, et al, Lancet Oncol. 2015 Sep 07：.Oral Session 03.New kinase Targets,,,Sharma SV, et al, Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3):169-81.,,EGFR少見(jiàn)突變和罕見(jiàn)突變的類型和組合方式,最常見(jiàn)的少見(jiàn)突變：G719X（3%）和L861Q（2%）

5、,,,突變類型,突變組合方式,Int J Clin Oncol (2014) 19:594–600,EGFR少見(jiàn)突變和罕見(jiàn)突變的對(duì)一代TKI的療效不佳,EGFR 罕見(jiàn)突變NSCLC患者的臨床療效：一項(xiàng)回顧性分析,Tatiane montella, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL 17.05.,,,研究設(shè)計(jì)：,研究目的：探究在EGFR罕見(jiàn)突變晚期NSCLC患者的流行病學(xué)及臨床治 療效果,巴

6、西國(guó)家癌癥中心2011.5-2014.5經(jīng)RT-PCR或Sanger測(cè)序進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)EGFR罕見(jiàn)突變指除經(jīng)典突變（19外顯子刪除或L858R）外的其他EGFR突變,,主要終點(diǎn)：OSTTF （Time for treatment failure）BR（Best response）中位OS,287名患者EGFR的突變狀態(tài)：,Tatiane montella, et al. 2015 WCLC Abstra

7、ct ORAL 17.05.,Tatiane montella, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL 17.05.,EGFR罕見(jiàn)突變患者的臨床特征不同于經(jīng)典突變患者。EGFR罕見(jiàn)突變患者接受EGFR-TKI治療臨床獲益小，且TTF短。EGFR罕見(jiàn)突變患者的TTF和OS與野生型患者相似在EGFR罕見(jiàn)突變患者亞組中應(yīng)當(dāng)停用EGFR-TKI,Lung Cancer. 2015 Feb;87(2):169-75.

8、,EGFR-TKI及以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)常見(jiàn)和罕見(jiàn)EGFR突變的療效,Lung Cancer. 2015 Feb;87(2):169-75.,PFS 16.6m VS 3.9m,EGFR-TKI對(duì)常見(jiàn)和罕見(jiàn)EGFR突變的療效比——PFS和OS,OS 37.3m VS 17.4m,罕見(jiàn)突變,罕見(jiàn)突變,經(jīng)典突變,經(jīng)典突變,PFS,OS,以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案可作為EGFR罕見(jiàn)突變的NSCLC患者的一線治療EGFR罕見(jiàn)突

9、變的NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI的RR低，PFS獲益不明顯，因此TKI可作為該類人群的二線或三線治療,阿法替尼對(duì)晚期NSCLC EGFR 罕見(jiàn)突變患者的療效:一項(xiàng)post-hoc分析：LUX-Lung2，LUX-Lung3， LUX-Lung6,Group1: 18-21外顯子的點(diǎn)突變或多重突變Group2： 20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變Group3： 20外顯子的插入突變,Yang JC, et al,

10、 Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,三組中的少見(jiàn)突變類型,總?cè)巳旱腜FS為19.2個(gè)月，OS為24.7個(gè)月,18-21外顯子的點(diǎn)突變或多重突變,20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變,20外顯子的插入突變,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10

11、.1016/S1470-2045(15)00026-1.,腫瘤縮小,18-21外顯子的點(diǎn)突變或多重突變,20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變,20外顯子的插入突變,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,三組的ORR、PFS和OS,Group 2：T790M合并L858R的mPFS為7.5個(gè)月

12、，mOS為22.9個(gè)月T790M合并del19的mPFS為1.2個(gè)月，mOS為8.1個(gè)月,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile的OR、PFS、OS對(duì)比,療效：Ser768Ile > Gly719Xaa > Leu861Gln,Y

13、ang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,阿法替尼vs化療對(duì)EGFR罕見(jiàn)突變的療效對(duì)比----PFS,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,阿法替尼vs化療對(duì)EGFR罕見(jiàn)

14、突變的療效對(duì)比----OS,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,結(jié)論,,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,阿法替尼在EGFR少見(jiàn)突變 NSCLC患者的治療中具

15、有活性，尤其Gly719Xaa, Leu861Gln,Ser768Ile突變的患者中。而在de-novo Thr790Met 和20 外顯子插入突變的患者中，阿法替尼的臨床獲益不明顯。該研究對(duì)EGFR少見(jiàn)突變 NSCLC患者的臨床治療具有指導(dǎo)意義。,Lung Cancer 94 (2016) 46–53,治療前NSCLC常見(jiàn)突變與EGFR T790M突變共存的回顧性Meta分析,,3項(xiàng)隨機(jī)研究,,15項(xiàng)觀察研究,,,相比外顯子19缺

16、失突變，治療前EGFR T790M突變可能共存于L858R突變L858R突變與T790M的相關(guān)性在觀察性研究中達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)水平（OR=1.65,95%CI：1.17-2.32），而RCT中這種相關(guān)性的準(zhǔn)確性略差（OR=1.84， OR=1.65,95%CI：0.96-3.52 ）該相關(guān)性僅見(jiàn)于采用敏感突變檢測(cè)方法(＜5%)的研究中,患者的分子遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果：,個(gè)案分析：EGFR突變肺腺癌伴原發(fā)性MET 擴(kuò)增患者的治療,患者基線特征

17、：73歲老年肺癌患者從不吸煙胸膜炎性胸痛左胸腔積液胸腔活檢為肺腺癌初始接受厄洛替尼治療A：分子檢測(cè)L858R突變B:NGS進(jìn)一步驗(yàn)證L858R 突變，無(wú)T790M突變C:FISH檢測(cè)無(wú)ALK突變D：NGS檢測(cè)MET擴(kuò)增E:FISH檢測(cè)MET高拷貝數(shù),Gainor J F, Niederst M J, Lennerz J K, et al. Dramatic Response to Combina

18、tion Erlotinib and Crizotinib in a Patient with Advanced, EGFR-Mutant Lung Cancer Harboring De Novo MET Amplification[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016.,J Thorac Oncol.2016 Mar 14. pii: S1556-0864(16)00455-X.,患者治療過(guò)程

19、中CT評(píng)估治療療效：,厄洛替尼治療4周后,厄洛替尼+克唑替尼治療5周后,患者基線特征,,,,,進(jìn)展,EGFR突變肺腺癌伴原發(fā)性MET 擴(kuò)增患者在厄洛替尼+克唑替尼中獲益,病例,患者，女性，53歲，“確診肺癌5月，反復(fù)咳嗽半年余加重1月” 于 2016-2-19入院。2015-8-26至浙一醫(yī)院就診，查胸部CT增強(qiáng)（2015-8-31）示：左肺占位，腫瘤考慮，兩肺感染，左側(cè)胸腔積液。頭顱MRI示：左側(cè)枕葉結(jié)節(jié)灶，轉(zhuǎn)移瘤考慮。骨ECT（2

20、015-8-31）示：左4前肋骨代謝局限性略活躍，L5椎體骨質(zhì)代謝活躍，建議行腰椎MRI。腹部CT（2015-8-31）示：左腎中級(jí)占位。 臨床 診斷：左肺癌伴顱腦及骨轉(zhuǎn)移2015-9-15排除禁忌后行CT引導(dǎo)下肺部穿刺，病理提示：腺癌。TTF-1(+),P63(-),NapsinA(+),ALK-lung(-),CK7(+),CK5/6(-),Ki-67(+) ?；驒z測(cè)（2015-9-23）示：EGFR21外顯子發(fā)現(xiàn)突變（L85

21、8R）。2015-9-25開(kāi)始口服易瑞沙 0.25g po qd 靶向治療。,2016-1-27 CT引導(dǎo)下肺腫物穿刺活檢,NGS測(cè)序結(jié)果,2016-1-30起靶向藥物治療：吉菲替尼 （250MG 口服 QD）+依維莫斯 （10MG 口服 QD）,2016-1-16,2016-2-19,2016-4-1,內(nèi)容：,Cureus.2016 Feb 26;8(2):e513.,傳統(tǒng)模式：?jiǎn)位驒z測(cè),當(dāng)前模式：同時(shí)多基因檢測(cè),,分子診斷和治

22、療模式的轉(zhuǎn)變,ALK陽(yáng)性NSCLC，克唑替尼療效確切一線治療療效更好,ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療（PROFILE 1014 亞裔患者生活質(zhì)量數(shù)據(jù)）,患者報(bào)告結(jié)果：總體生活質(zhì)量和功能模塊（QLQ-C30）,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167?77,一線克唑替尼治療顯著改善患者的情感功能和總體生活質(zhì)量；而一線接受化療的患者，總體生活質(zhì)量顯著下降,,患者報(bào)告結(jié)果：癥狀 （QL

23、Q-C30）,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167?77,*P<0.001; ?P<0.05,一線克唑替尼治療顯著減輕患者的疼痛，呼吸困難，失眠,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,患者報(bào)告結(jié)果：特殊癥狀 （QLQ-LC13）,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167?77,,,,,,,,,,,10,5,0,?5,?10

24、,?20,與基線評(píng)分相比的平均變化,克唑替尼組,化療組,*P<0.001; ?P<0.05,,癥狀減輕,?15,,*,?,呼吸困難,咳嗽,咯血,口瘡,吞咽困難,外周神經(jīng)痛,脫發(fā),胸痛,手臂或肩膀疼痛,任何部位的疼痛,*,*,*,*,?,0.10,–0.05,結(jié)論,克唑替尼一線治療，顯著改善亞洲患者人群的肺癌相關(guān)癥狀（咳嗽，呼吸困難，胸痛），改善患者的情感功能和生活質(zhì)量ALK陽(yáng)性患者人群，是相對(duì)年輕的肺癌人群（中位年齡，Pr

25、ofile1007-- 51歲，PROFILE 1014 --52歲）在疾病有效控制，延長(zhǎng)生存的前提下，充分保障社會(huì)功能和情感功能，提供更好的生活質(zhì)量，才能為ALK陽(yáng)性NSCLC患者提供最大化的治療利益,新探索——EGFR-ALK雙突變個(gè)案分析,Clin Lung Cancer.2015 Mar;16(2):e5-9.,A：HE染色檢測(cè)原發(fā)腫瘤病灶為肺腺癌,B：FISH檢測(cè) EML4-ALK（+）,C：測(cè)序21（L861Q）外顯

26、子突變,D：IHC檢測(cè)p-EGFR低表達(dá),E：IHC檢測(cè)p-ALK高表達(dá),病史：48歲 亞洲婦女從不吸煙被2012年12月手術(shù)前診斷臨床分期IA(cT1aN0M0 TNM）胸膜縱隔淋巴結(jié)侵犯。病人接受了楔形切除、縱隔淋巴結(jié)和胸膜結(jié)節(jié)樣本。,病史及診斷：,Clin Lung Cancer.2015 Mar;16(2):e5-9.,治療及CT檢測(cè)：,該個(gè)案分析顯示在EGFR-EML4-ALK突變共存的肺腺癌患者，對(duì)厄

27、洛替尼、克唑替尼、AP26113均有效需要進(jìn)一步研究探討EGFR-EML4-ALK突變共存患者的治療方案,PFS5.3月,PFS3.5月,1月后PR,EGFR-ALK雙突變肺癌：不同受體磷酸化程度對(duì)EGFR-TKI與克唑替尼的有效率不同,Clin Cancer Res; 20(5); 1383–92.,,,977名NSCLCRACE-coupled PCR測(cè)序和FISH檢測(cè)EGFR、ALK突變情況； IHC和Western-bl

28、ot檢測(cè)EGFR-TKI及克唑替尼治療后了EGFR及ALK的表達(dá)情況,,研究方法,篩查結(jié)果,977名NSCLC中，EGFR與ALK雙突變的患者有13名，約占13%，其中10名患者接受一代TKI治療，ORR為80%（8/10）,Clin Cancer Res; 20(5); 1383–92.,EGFR-ALK雙突變患者的特點(diǎn)：,,Clin Cancer Res; 20(5); 1383–92.,一線TKI治療EGFR-ALK雙突變

29、患者的有效率,中位PFS：11.2個(gè)月,,,8名： PR1名： PD1名： SD,Clin Cancer Res; 20(5); 1383–92.,,,,,,,3種不同EGFR-ALK共表達(dá)模式對(duì)EGFR-TIK和克唑替尼的敏感性不同,H：high L：low,在晚期肺腺癌伴EGFR-EML4-ALK雙突變這一小亞組患者，不同患者對(duì)EGFR-TKI和克唑替尼的敏感性不同（個(gè)體差異性）p-ALK 和p-EGFR或可

30、作為EGFR-TKI和克唑替尼有效性的預(yù)測(cè)因子,克唑替尼治療ROS1重排NSCLCAcSé研究初步結(jié)果,Moro-Sibilot D, et al. 2015 WCLC Abstract MINI30.07.,ROS1重排檢查法國(guó)170個(gè)中心在28個(gè)INCa分子遺傳學(xué)中心進(jìn)行靶點(diǎn)檢測(cè)IHC (≥1+)?FISH確認(rèn)重排重排： ≥ 15 % 陽(yáng)性細(xì)胞結(jié)果讀?。褐辽?00個(gè)細(xì)胞核,入組患者標(biāo)準(zhǔn)：ECOG 0-2

31、無(wú)其它治療選擇不符合其它針對(duì)ROS抑制劑研究的入組標(biāo)準(zhǔn),入組患者,,,腫瘤退縮：最佳療效,2周期時(shí)：ORR = 54 % (19/36) [38 ; 70] DCR = 86 % (31/36) [71 ; 95].最佳療效：ORR = 69 % (25/36) [52 ; 84] DCR = 89 % (32/36) [74 ; 97]?2例無(wú)RECIST評(píng)估，但因PD死亡?1例早期死亡，與PD無(wú)關(guān)，無(wú)RECIS