nsclc一線化療或tki爭議newchenjia

1、NSCLC選擇一線化療或EGFR-TKI一線治療的爭議,江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科陳嘉,,,,,傳統(tǒng)化療和EGFR-TKI在晚期NSCLC治療中的地位,,,NCCN NSCLC 2009 V.2,,2009年ASCO藥物治療IV期NSCLC指南推薦,IV期患者最有效的一線治療方案是什么？指南推薦A2：對于PS 0-1的患者應(yīng)選擇兩藥聯(lián)合化療含鉑兩藥聯(lián)合化療療效好于非鉑類兩藥聯(lián)合化療（健擇®/順鉑和力比泰®/順

2、鉑均是推薦的一線標(biāo)準(zhǔn)方案）對不適合鉑類治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合化療,注：力比泰®在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤,ECOG1594:健擇® /順鉑方案TTP時間顯著長于其他方案,試驗結(jié)果：,Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.,總生存期（OS）,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,

3、9.0月 vs. 8.2月HR:0.90(0.84-0.96)p<0.001,健擇®用于晚期NSCLC一線治療,2005年薈萃分析研究結(jié)果：用健擇®/順鉑方案可減少10%的死亡風(fēng)險,健擇®用于晚期NSCLC一線治療,匯聚了45項臨床試驗，11867例患者的薈萃分析顯示含健擇®方案顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險達(dá)14%,Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5

4、): 497-510.,,,,,,,,,,,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,,,G vs non-G,,D vs non-D,V vs non-V,,,P vs non-P,Odds Ratio for Progression,G,P,D,V containing better,G,P,D,V-free better,P=0.005,P=0.16,P=0.69,P=0.0008,力比泰®用于晚期NSCLC一線治療-JM

5、DB研究,,注：力比泰®在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤,力比泰®用于晚期NSCLC一線治療,JMDB研究力比泰®順鉑對非鱗癌患者的療效更優(yōu),Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,優(yōu)效性檢驗 P=0.005,13.5%,注：力比泰®在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤,JMDB東亞亞組不同組織學(xué)類型的OS(韓國與中國臺灣)

6、,非鱗癌亞組,鱗癌亞組,Yang CH, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 1-8,注：力比泰®在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤,力比泰®順鉑用于東亞人群非鱗癌患者的OS可達(dá)到21.2月,健擇®治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣卓越,JMDB研究結(jié)果證明健擇®治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣卓越,生存概率,— GC 非鱗癌 10.4個月—

7、GC 鱗癌 10.8個月,靶向藥物對IV期患者的總生存期、無進(jìn)展生存期、毒性和生活質(zhì)量/癥狀改善的獲益如何？指南推薦A7：不推薦厄洛替尼或吉非替尼聯(lián)合化療一線治療未經(jīng)選擇的患者沒有充分證據(jù)推薦厄洛替尼或吉非替尼一線單藥治療未經(jīng)選擇的患者對于EGFR突變的患者，一線使用吉非替尼可能是一種選擇如果患者EGFR突變陰性或狀態(tài)未知，應(yīng)首選化療,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36

8、): 6251-66.,2009年ASCO藥物治療IV期NSCLC指南推薦,EGFR-TKI用于NSCLC一線治療： 兩大重要的III期臨床試驗IPASSFirst-signal,IPASS研究設(shè)計,*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個周期吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療,IPASS: PFS by EGFR status,Mok et al 2008 ASCO,In

9、cidence of EGFR mutation：261/437=59.7%,Treatment by subgroup interation test，p<0.0001,EGFR mutation-positive,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001,Gefitinib (n=132)Carboplatin/Paclitaxel (n=129),EGFR mutation-

10、negative,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001,Gefitinib (n=91)Carboplatin/paclitaxel (n=85),No. events Gefitinib: 97 (73.5%)No. events C/P: 111 (86.0%),No. events gefitinib: 88 (96.7%)No. events C/P: 70 (82.4

11、%),,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,,,(月),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,,,(月),,ITT populationCox analysis with covariatesC/P, carboplatin/paclitaxel,Probability of progression-free survival,IPASS: OS by EGFR status,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of overall survival,28,24,20,16,12,8,4,0,Months,28,24,20,16,12,8,4,0,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of overall survival,HR (95% CI) = 0.

13、78 (0.50, 1.20) No. events gefitinib, 38 (28.8%)No. events C/P, 43 (33.3%),Gefitinib (n=132)Carboplatin/paclitaxel (n=129),HR (95% CI) = 1.38 (0.92, 2.09)No. events gefitinib, 52 (57.1%)No. events C/P, 42 (49.4%),

14、Gefitinib (n=91)Carboplatin/paclitaxel (n=85),EGFR mutation positive,EGFR mutation negative,Mok et al 2008 ASCO,,First-SIGNAL：研究設(shè)計,* 吉西他濱+順鉑的劑量與TALENT研究或IDEAL-1研究一致,Jin S. Lee 2009 WCLC,First-SIGNAL： PFS by EGFR status,

15、,,,,,,,,Jin S. Lee 2009 WCLC,First-SIGNAL：OS by EGFR status,,,,,,,,,Jin S. Lee 2009 WCLC,疑問：,為什么對于EGFR突變的患者，使用EGFR-TKI治療后并沒有獲得生存受益？可能的解釋：也許是因為化療組患者二線接受EGFR-TKI治療的比例高,,,對于EGFR突變的患者，TKI是否應(yīng)該在一線治療中使用，還是應(yīng)該一線使用標(biāo)準(zhǔn)化療，二線再使用TKI？

16、,,,一線化療二線TKI,一線TKI二線化療,考慮因素： 活的更長 二線選擇 EGFR檢測手段 經(jīng)濟(jì)因素,？,EGFR突變,活得更長？,回顧性研究：IPASS和First-Signal研究的亞組分析顯示，對于EGFR 突變的患者，一線使用化療和一線使用吉非替尼的OS無顯著差異。日本單中心回顧性研究表明：吉非替尼用于二線或以上，生存獲益優(yōu)于其用于一線的療效前瞻性研究對于EGFR突變的患者，厄洛替尼用于一線或二線以

17、上，OS分別為28和27個月 (OS從服用厄洛替尼開始計算至死亡或最后一次隨訪),,回顧性研究,2002-2008; National Cancer Hospital East, Japan; 720例NSCLC患者190例患者吉非替尼單藥治療有效(26%) 納入研究一線：46例 (23%)二線或后線：146例 (77%),H.Kenmotsu et al, 2009 ASCO,#8068,

18、,患者基本特征：,中位年齡(歲)：一線：68(44-82) 二線：64(33-82)女性：84/67%非吸煙：80/57%PS 0-1：84/74%腺癌：93/97%IV期：43/54%兩組不平衡的因素：腺癌(p=0.0296) 術(shù)后復(fù)發(fā)(p=0.0187),H.Kenmotsu et al, 20

19、09 ASCO,#8068,研究結(jié)果：,對于優(yōu)勢人群，一線或二線以后接受吉非替尼治療，有效率相似。二線或后線接受吉非替尼治療患者的生存期延長可能受益于鉑類為基礎(chǔ)的化療,,2105例患者進(jìn)行EGFR篩查,,350例患者攜帶EGFR突變 (16.6%),,,,217例患者接受厄洛替尼治療,,,,,,一線：113例 (52.1%),二線：104例 (47.9 %),Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361epu

20、b,結(jié)果：,Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361epub,生存期從服用厄洛替尼開始計算至死亡或最后一次隨訪,,一線失敗后的二線選擇：,一線使用標(biāo)準(zhǔn)化療后，二線的選擇有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持但是一線TKI失敗后的治療選擇，仍少有人研究。至今為止，僅有一篇文獻(xiàn)(單中心) 回顧性分析了TKI一線治療后，不同二線治療方案的療效,,EGFR檢測,尚無簡單，可行的方法檢測EGFR突變標(biāo)本獲得率低標(biāo)本檢測EG

21、FR突變的成功率低缺乏對眾多檢測EGFR基因突變的方法之間的差異進(jìn)行敏感性和特異性的評估 雖然可以使用實驗室檢測手段進(jìn)行EGFR檢測，但沒有一項檢測方法通過SFDA認(rèn)證腫瘤組織表達(dá)EGFR的異質(zhì)性原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶腫瘤組織不同部位EGFR不同位點的突變對EGFR-TKI的療效提示作用存在差異,,僅根據(jù)臨床特征無法確定EGFR突變率,Mok, et al. NEJM 2009,取得EGFR突變檢測可靠結(jié)果的理想模型,獲得肺

22、癌腫瘤標(biāo)本：面臨的挑戰(zhàn),腫瘤部位肺癌腫瘤標(biāo)本難以獲得需要足夠大小和質(zhì)量的標(biāo)本以分離DNA分析前的階段必須標(biāo)化由于很難得到足夠樣本，小標(biāo)本的診斷幫助我們?nèi)〉靡欢ǖ倪M(jìn)展,NSCLC組織標(biāo)本的獲取方法,主要的三種方法,保存DNA是關(guān)鍵 (如：福爾馬林固定，植入石蠟)最好使用原發(fā)腫瘤組織如不可行，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移組織，胸水或血液,EGFR突變檢測的DNA測序方法,DNA測序的替代方法,實驗室顯像分析實時PCR (如：Scorpions-

23、ARMS方法)高分辨率熔化分析SSCP-DHPLC下一代測序單克隆抗體免疫組織化學(xué),以血清為基礎(chǔ)檢測EGFR突變的方法,已有一些研究評價了外周血漿DNA檢測EGFR突變的方法是否與檢測腫瘤標(biāo)本有足夠的敏感性和一致性血清檢測與腫瘤標(biāo)本檢測的相關(guān)性為80–90%血清檢測到突變的概率可能與腫瘤負(fù)擔(dān)相關(guān)需要使用敏感性檢測方法 (直接測序是不足夠的)正在計劃和開展一系列的前瞻性研究,Kimura, et al. Clin Can

24、cer Res 2006Kimura, et al. Br J Cancer 2007; Wang, et al. JCO 2009; Cohen, et al. Cancer 2006,EGFR檢測方法小結(jié),EGFR突變檢測已成為一線NSCLC治療決策的重要步驟分析前的階段：取得標(biāo)本是關(guān)鍵針刺活組織檢測是核心預(yù)測性的手術(shù)需為侵襲性的標(biāo)本的處理必須標(biāo)化分析階段：前瞻性地驗證與確認(rèn)共識指南的指定QA/QC方法,NSCLC

25、患者的治療選擇,以經(jīng)驗為基礎(chǔ)：現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療，考慮患者的基本特征和體力情況以分子為基礎(chǔ)：依據(jù)肺癌生物學(xué)特征（腫瘤分子情況和宿主遺傳學(xué)特征）,,2010,,經(jīng)驗為基礎(chǔ),分子為基礎(chǔ),,2012,,分子為基礎(chǔ),經(jīng)驗為基礎(chǔ),NSCLC個體化治療的選擇因素,Gandara DR et al, Clin Lung Cancer, 2009, 10(3):148-150,Evidence in insufficent to recommedn th

26、e routine use of molecular marker to select systeme treatemnt in patients with metastatic NSCLC,經(jīng)濟(jì)因素：,一線使用標(biāo)準(zhǔn)化療：4-6個療程，大部分患者可以使用醫(yī)保，醫(yī)療負(fù)擔(dān)較輕一線選擇EGFR-TKI：用藥直至PD，醫(yī)療費用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于使用標(biāo)準(zhǔn)化療。但是若將EGFR-TKI用于二線，當(dāng)患者符合條件時，可以參加慈善贈藥項目，相對來說可以降低

27、醫(yī)療費用。,,因此。。。,基于TKI用于二線與用于一線相比生存時間相似， 甚至更長 TKI一線失敗后，尚未確立二線的標(biāo)準(zhǔn)治療 EGFR檢測手段尚不成熟 經(jīng)濟(jì)因素,對于EGFR突變的患者，依然推薦一線使用標(biāo)準(zhǔn)化療方案，二線使用TKI,期待隨機(jī)，III期“頭對頭”臨床試驗,TORCH: 厄洛替尼 vs. 吉西他濱/順鉑,,主要終點：總生存次要終點：生活質(zhì)量，無疾病進(jìn)展生存，生物標(biāo)記物評估意大利和加拿大研究中心參與預(yù)期研究從