從指南和循征醫(yī)學(xué)探討早期pd的ldopa治療

1、,從最新指南和循征醫(yī)學(xué)探討早期PD 的L-DOPA治療 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)科 蔣雨平,帕金森病的主要運(yùn)動(dòng)發(fā)生時(shí)間和頻率,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,早期PD非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生時(shí)間和頻率,* REM 睡眠中肌肉失張力或肢體亂動(dòng)

2、和傷人、自傷,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,我們應(yīng)在何時(shí)開始治療帕金森病？,早期—疾病進(jìn)展的關(guān)鍵時(shí)期,臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)均表明，診斷后早期是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵時(shí)期,Shoulson et al. Ann Neurol 2002, 51: 604-612.Parkinson Study Group. Ann Neurol. 1996 Jul;40(1):99-10

3、7.Shults CW, et al. Arch Neurol. 2002 Oct;59(10):1541-50.Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2002 Dec;59(12):1937-43.Fahn et al. N Engl J Med. 2004 Dec 9;351(24):2498-508.Olanow et al. Lancet

4、 Neurol. 2006 Dec;5(12):1013-20.,未治療患者,相比未治療者，左旋多巴長(zhǎng)期治療顯著減少PD相關(guān)致殘率和致死率,1-5年,6-10年,11-15年,嚴(yán)重致殘率和病死率(%),隨訪時(shí)間,Maier Hoehn MM. J Neural Transm Suppl,1983, 19:253-264.,早期應(yīng)用左旋多巴治療15年，顯著減少PD患者病死率,Diamond SG, Markham CH

5、, Hoehn MM, et al. Ann Neurol,1987,22:8-12.,PD-LIFE：正在進(jìn)行的多中心前瞻性研究,未接受治療的患者生活質(zhì)量明顯比接受治療患者差,Grosset D, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 May;78(5):465-9.,N=198,早期帕金森病的治療,診斷后早期是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵時(shí)期一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療,帕金森病治療

6、用藥原則,治療達(dá)到的目標(biāo)有效改善癥狀提高工作能力提高生活質(zhì)量,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2014;47(6):1-6.,,中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）,早期PD起始治療藥物評(píng)價(jià),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2014;47(6):1-6.Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.Con

7、nolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.Marder K, et al. Ann Neurol 2003;54:507–13.,*50歲為劃分早發(fā)型和晚發(fā)型患者的年齡界限4,,金剛烷胺抗膽堿能藥,β-阻斷劑,DR激動(dòng)劑,MAOBIsCOMTIs,復(fù)方左旋多巴,對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀L-dopa有效級(jí)別最高,優(yōu)于其他抗PD藥物,PD運(yùn)動(dòng)癥狀藥物治療評(píng)價(jià),,,,,,Connolly BS,

8、 Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,有效級(jí)別（1-5，1代表最有效，5代表效果最差）,該綜述搜尋了PubMed 1985年1月~2014年2月所有英文以人為研究對(duì)象的PD藥物治療文獻(xiàn)以及Cochrane圖書館的所有數(shù)據(jù)，并依據(jù)AAN指南證據(jù)級(jí)別和每個(gè)課題最高質(zhì)量證據(jù)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了分級(jí)（ClassⅠ~Ⅳ, I和II級(jí)證據(jù)為RCT研究，III級(jí)證據(jù)為其他的對(duì)照研究，Ⅳ級(jí)為其他研究），并使用AAN指南標(biāo)準(zhǔn)

9、對(duì)推薦意見進(jìn)行分級(jí)。,2014JAMA 帕金森病藥物治療綜述,對(duì)于早期未治療PD的推薦左旋多巴是癥狀控制最有效的藥物（A級(jí)推薦）,,2013年 EFENS 指南,EFENS指南推薦L-dopa是PD癥狀控制最有效的藥物,Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,,Zhanget al. BMC Research Notes2014,7:65.,2006年12月-20

10、07年5月中國(guó)4個(gè)地區(qū)901例帕金森病患者，對(duì)PD臨床特點(diǎn)、藥物應(yīng)用、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥進(jìn)行大規(guī)模的橫斷面調(diào)查?；颊吣挲g在30-88歲間，病程時(shí)間中位數(shù)50個(gè)月，多數(shù)患者（81.8%）使用左旋多巴，LD/DCI劑量中位數(shù)為375mg/d， 平均使用時(shí)間為29.5個(gè)月。延遲啟用L-dopa/DCI（>12個(gè)月）并不能降低異動(dòng)癥或運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生；與非左旋多巴起始治療的帕金森病患者相比，左旋多巴 (OR 0.46; 95% CI 0.2

11、2-0.95) 或左旋多巴合并其它藥物 (OR 0.41; 95% CI 0.19-0.87) 起始治療的患者其異動(dòng)癥要少。,早期小劑量L-Dopa起始治療不增加異動(dòng)癥發(fā)生,,,早期小劑量L-Dopa起始治療不增加異動(dòng)癥發(fā)生,左旋多巴劑量<400mg/d時(shí)，異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低,745例PD患者根據(jù)左旋多巴使用劑量分成4組，觀察患者異動(dòng)癥的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，左旋多巴劑量<400mg/d時(shí)，異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低。,Warren

12、 Olanow C. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71.,組1,<400mg/d;,早期PD患者L-dopa起始治療，長(zhǎng)期獲益良好,結(jié)果：接受左旋多巴治療的患者平均 PDQ-39 評(píng)分相較于非左旋多巴治療高1.8分（ p=0.005 ），平均 EQ-5D 評(píng)分較非左旋多巴治療組高0.03分（P= 0.0002 ）結(jié)論：早期PD患者L-dopa起始長(zhǎng)期治療，顯著改善患者生活質(zhì)量。,實(shí)用性、開放標(biāo)

13、簽、隨機(jī)研究1620例英國(guó)新診斷的PD患者左旋多巴治療組(n=528)，劑量347 mg~ 531 mg/d非左旋多巴治療(DR激動(dòng)劑組，n=632，劑量96 mg/d~ 526 mg/d；MAOBI組，n=460，劑量131 mg/d~ 489 mg/d)隨訪7年，中位隨訪3年,Lancet. 2014 Jun 10. pii: S0140-6736(14)60683-8.,PDQ-39：帕金森病生活質(zhì)量問卷,EQ-5D：&#

14、160;歐洲五維健康量表,早期起始L-dopa治療，患者因副反應(yīng)和療效不足而停藥的比例更低，長(zhǎng)期治療依從性更佳,左旋多巴組更少患者停止治療,上述同一研究中，就依從性而言，相比左旋多巴（7%）治療，使用DR激動(dòng)劑（50%）和MAOBI（72%）治療的患者停藥可能性更大，p<0·0001。相比左旋多巴治療528例的11例（2%），使用DR激動(dòng)劑治療632例的179例（28%），使用MAO-Bi治療460例的103例（23%

15、）因?yàn)楦弊饔猛Ｋ幍谋壤?，p<0·0001。相比左旋多巴治療528例的5例（1%），使用DR激動(dòng)劑治療632例的35例（6%），使用MAO-Bi治療460例的78例（17%）因?yàn)榀熜Р蛔愕谋壤?，p<0·0001,Lancet. 2014 Jun 10. pii: S0140-6736(14)60683-8.,左旋多巴組因副反應(yīng)和療效不足停藥的概率更低,患者停止治療百分比,患者停藥百分比,*副作用主

16、要為心理、睡眠障礙和胃腸道紊亂,左旋多巴治療改善患者認(rèn)知功能,Neurodegener Dis. 2013;11(2):102-11.,正常組左旋多巴組對(duì)照PD組DR組,刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)評(píng)估結(jié)果,工作記憶評(píng)估結(jié)果,正確率,正確率,Block計(jì)數(shù),Block計(jì)數(shù),該研究納入了1988~2010年間32篇研究左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑的認(rèn)知功能影響文獻(xiàn)，研究對(duì)象包括PD患者、卒中患者、健康人群以及動(dòng)物模型等，用藥方式包括單藥治療或LD和

17、DR激動(dòng)劑聯(lián)合治療。通過使用基底神經(jīng)節(jié)（BG）和前額葉皮層（PFC）多巴胺計(jì)算機(jī)模型來探尋左旋多巴和DR激動(dòng)劑對(duì)患者認(rèn)知功能的影響及機(jī)制。結(jié)果顯示，左旋多巴可明顯改善患者刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)和工作記憶功能，而DR激動(dòng)劑使刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)功能惡化，不改善患者工作記憶功能。,司來吉蘭起始治療早期患者，隨疾病進(jìn)展需要加用L-dopa治療,Kaplan-Meier模型,須啟用左旋多巴患者概率,隨機(jī)化后時(shí)間,該隨機(jī)對(duì)照研究納入800例未治療早期PD患者

18、（Hoehn&Yahr1~2)，隨機(jī)使用安慰劑、維生素E+安慰劑、司來吉蘭+安慰劑、司來吉蘭+維生素E治療，隨訪時(shí)間14±6個(gè)月，研究的終點(diǎn)是研究者根據(jù)UPDRS評(píng)分決定是否加用L-dopa治療。根據(jù)Kaplan-Meier模型分析顯示，司來吉蘭需加用L-dopa治療的中位數(shù)時(shí)間為719天。,Parkinson Study Group.N Engl J Med. 1993 Jan 21;328(3):176-83.

19、,DA起始治療早期PD患者，隨疾病進(jìn)展需要加用L-dopa治療,CALM-PD1: 普拉克索 vs 左旋多巴,0562: 羅匹尼羅 vs 左旋多巴,CALM-PD：多中心、平行組、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究納入301例需多巴胺能治療的早期失能PD患者，隨機(jī)使用普拉克索或左旋多巴-卡比多巴進(jìn)行起始治療，普拉克索組按需添加左旋多巴控制癥狀。056試驗(yàn)：前瞻性隨機(jī)雙盲研究研究共納入268例早期PD患者，隨機(jī)使用羅匹尼羅或左旋多巴控制癥狀，羅匹

20、尼羅組按需加用LD。隨訪時(shí)間為期5年。,4年隨訪期間普拉克索起始治療組72%患者需要加用左旋多巴,5年隨訪期間羅匹尼羅起始治療組66%患者需要加用左旋多巴,Parkinson Study Group. JAMA 2000; 284: 1931-1938Rascol O, et al. N Engl J Med. 2000; 342(20):1484–1491.,非LD治療患者換用或加用LD為常用臨床治療手段,,,,2013年 E

21、FENS 指南,對(duì)未用多巴胺能治療的患者如果患者初始用MAO-Bi 和/或抗膽堿能藥物治療，在疾病進(jìn)展到上述藥物治療無效時(shí)，須加用左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑治療（GPP）,聯(lián)合治療添加左旋多巴與其他抗PD藥物聯(lián)合治療是常用的改善癥狀控制手段（GPP）,Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,,晚期帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生時(shí)間和頻率,Connolly BS, Lan

22、g AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,L-Dopa治療后長(zhǎng)期癥狀群發(fā)生時(shí)間和發(fā)生率,注：1. 病理性賭博和購(gòu)物，性功能亢進(jìn)、多食。2. 過量應(yīng)用多巴按類藥物（L-Dopa、阿樸嗎啡）表現(xiàn)。,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,基于治療目標(biāo)和個(gè)體化需求選擇左旋多巴起始治療,對(duì)于早發(fā)型早期患者，若因特殊工作之需，力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功

23、能減退，可首選復(fù)方左旋多巴。對(duì)于晚發(fā)型或有伴智能減退的早期患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。,2014年中國(guó)帕金森病治療指南1,1、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2014;47(6):1-6.,2013年EFENS早期未治療PD的推薦2,藥物的選擇取決于將運(yùn)動(dòng)失能改善程度（左旋多巴更好）與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（年輕患者更常見，激動(dòng)劑可延緩）和神經(jīng)精神并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（老年和認(rèn)知損害患者更常見，激動(dòng)劑更大）進(jìn)行比較

24、。左旋多巴控制癥狀更有效（A級(jí)）。,2、Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,早期應(yīng)用D2受體激動(dòng)劑減少L-Dopa后異動(dòng)癥,查閱2013年前MEDLIN文獻(xiàn)庫(kù)和EMBASE 文獻(xiàn)庫(kù)中10關(guān)于早期原發(fā)性帕金森病，患者起始應(yīng)用（始用）單藥多巴胺受體激動(dòng)劑（非麥角堿 / 麥角堿類）和始用單藥左旋多巴的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)?？偛±龜?shù)2223例，其中應(yīng)應(yīng)用多

25、巴胺受體激動(dòng)劑1171例；應(yīng)用左旋多巴（L-Dopa組） 1052例，采用Meta分析 。,Chondrogiorgi M.et al. Euro J Neurol 2014, 21:433-440,與始用單藥左旋多巴治療組比較，始用單藥多巴胺受體激動(dòng)劑治療可減少早期PD患者異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)達(dá)87%（OR=0.13, 95%CI ：0.09-0.19,P<0.01）。,Chondrogiorgi M.et al. Euro J N