腫瘤遺傳2010

1、腫瘤遺傳（P190–211）,本章主要內容,腫瘤與遺傳的關系腫瘤發(fā)生的遺傳學基礎,腫瘤泛指由一群生長失去正常調控的細胞形成的新生物(neoplasm)。腫瘤細胞是一個累積了不同基因突變的體細胞。(這些突變共同導致了細胞增殖的失控，結果形成大量細胞的集合——腫瘤)腫瘤遺傳學是研究腫瘤與遺傳關系以及腫瘤發(fā)病的遺傳機理的一門學科。,一、腫瘤與遺傳的關系,（一）腫瘤發(fā)病的種族差異性不同種族或民族的人其易發(fā)的腫瘤不同，某些腫

2、瘤在不同種族中的發(fā)病率存在差異性，可能與不同種族的遺傳差異、長期的飲食習慣以及環(huán)境等因素有關。,（二）腫瘤的家族聚集現象指有些腫瘤具有集聚在某些家族中的現象主要表現為癌家族和家族性癌,1、癌家族(cancer family) 指惡性腫瘤特別是腺Ca發(fā)病率高的家族,主要發(fā)生1~2種Ca發(fā)病年齡早男女發(fā)病機會均等垂直傳遞AD遺傳,2、家族性癌(familial cancer)指一個家族中多個成員均患有的某種惡性腫

3、瘤,12~15%的結腸Ca患者有結腸Ca的家族史。部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常見癌腫的個體其一級親屬患同種Ca的幾率較一般人群高3~5倍。多基因遺傳.,(三)遺傳性腫瘤(hereditary tumor),一些由單個基因異常引起的符合孟德爾遺傳規(guī)律的腫瘤。均呈常染色體顯性遺傳(AD)。通常來源于神經或胚胎組織。大多數為惡性，個別為良性且具有不同程度的惡變傾向（稱為遺傳性癌前病變）。,常見的遺傳性腫瘤及其相關基因

4、,視網膜母細胞瘤(retinoblastoma, RB),發(fā)病情況：1/15000～1/28000；大多在2歲前發(fā)??； 惡性程度高。臨床癥狀：早期貓眼；后期失明?；蚨ㄎ唬?3q14.1-q14.2。可分為遺傳型（AD）和非遺傳型。,（四）腫瘤遺傳易感性,指某些遺傳性缺陷或疾病具有的容易發(fā)生腫瘤的趨向性。主要包括三類疾?。喝旧w不穩(wěn)定綜合癥

5、染色體病 遺傳性免疫缺陷病,易發(fā)生chr斷裂及重排具有AR、AD和XR的遺傳特性具有不同程度的易患腫瘤的傾向,1、染色體不穩(wěn)定綜合癥,常見的染色體不穩(wěn)定綜合征及其易發(fā)腫瘤,細胞遺傳學改變———染色體結構畸變率增加,細胞遺傳學改變———微核率增加,細胞遺傳學改變———姐妹染色單體交換率（SCE）增加,臨床表現：異常皮膚色素沉著：皮膚對紫外線敏感，受過日光照射的皮膚持續(xù)發(fā)紅、色素沉著、形成紅斑

6、、角化過度、甚至萎縮。其他表現：性發(fā)育不良、生長遲緩、伴智力低下的神經異常等。 細胞遺傳學改變：染色體斷裂及重排頻率增加。分子遺傳學改變：核苷酸切除修復系統(tǒng)(NER)缺陷。疾病基因：多個。NER有30多種蛋白質，XP至少有7種變異型。易發(fā)腫瘤：早發(fā)性皮膚癌（鱗狀上皮細胞癌或基底細胞癌）。,,著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum，XP ）,XP患者的皮膚表現—色素沉著,染色體數目異常引起的染色體病易并發(fā)惡性腫

7、瘤.21三體（先天愚型）患者易患急性白血病，比正常同齡兒童高10~20倍。18三體易患腎母細胞瘤。Klinefelter綜合征患者易患男性乳腺癌。,2、染色體病,機體正常的免疫監(jiān)視系統(tǒng)不僅能抵御外來抗原的侵入，也能排斥自身的突變細胞.免疫缺陷使突變細胞逃脫免疫監(jiān)視而發(fā)展成為腫瘤。Bruton型無丙種球蛋白血癥患者易患白血病的風險是正常人的近千倍。,3、遺傳性免疫缺陷病,二、腫瘤發(fā)生的遺傳基礎,染色體畸變與腫瘤癌基因與腫瘤腫

8、瘤抑制基因與腫瘤腫瘤轉移基因和轉移抑制基因與腫瘤,（一）染色體畸變與腫瘤,1、Boveri的腫瘤染色體理論,腫瘤細胞是具有染色體異常的有缺陷的細胞——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的表現(結果)染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原因——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的原因,2、染色體數目畸變與腫瘤,大多數惡性腫瘤細胞為非整倍體（即異倍體）。同一腫瘤內的不同細胞染色體數目波動的幅度較大。一個腫瘤內往往有1～2個生長占優(yōu)勢或細胞數量比例最

9、大的干系(stem line)細胞系，干系細胞的染色體數目稱為眾數(modal number) ，生長處于劣勢的其他核型（數目）的細胞稱為旁系(side line) 。腫瘤的生長主要是干系增長的結果；如果腫瘤生長的環(huán)境改變了，旁系也可發(fā)展為干系。,某肺癌干系：78條染色體,某腸癌干系：58條染色體,大多數腫瘤細胞中都具有的某種特定類型的結構畸變染色體。惡性腫瘤的特征之一。分為特異性標記chr和非特異性標記chr。,3、染色體結構畸變

10、與腫瘤——標記染色體,⑴ 特異性標記染色體,指某一類型的腫瘤所特有的標記chr。常見有“Ph染色體”和“14q+染色體”。,Ph染色體,慢性粒細胞白血病（CML ；1960年，Nowell）t(9;22）t(22pter→22q11::9q34→9qter)（1973，Rowley）（Ph染色體（22q－）其本質就是9q34與 22q11斷裂后相互易位 所形成的一條比22號chr還小的近端著絲粒chr）首次證實了一種染色體畸

11、變與一種特異性腫瘤的因果關系，為Boveri的腫瘤染色體理論提供了實驗證據,marker chromosome,Ph染色體,Ph染色體,,Ph”的臨床意義,確診“慢?！钡闹饕罁b別診斷“慢粒”與“骨髓纖維化”的主要依據早期診斷衡量治療效果的指標之一 Ph↓或消失→ 好轉 Ph出現或↑ → 惡化,⑵ 非特異性標記染色體,指可以出現在多種腫瘤細胞中的標記chr，并不為某種腫瘤所特有。常見有：雙微

12、體（DM）、巨大近端著絲粒chr、巨大亞中著絲粒chr（巨A染色體）等。,（二）癌基因與腫瘤,1、癌基因的發(fā)現,癌gene最早發(fā)現于病毒體內以Rous肉瘤V的致癌過程為例說明癌基因的發(fā)現及其致癌原理,Rous肉瘤V（RNA病毒）,V的RNA,感染宿主 細胞,,V逆轉錄酶,,V的DNA,,整合于宿主細胞的DNA分子中,轉錄,,V的RNA,翻譯,,V的蛋白質,A：V的外殼蛋白B：V的反轉錄酶C：腫瘤特異性抗原,,轉移,,宿主

13、細胞膜上,,膜的結構和功能改變,,癌細胞,2、癌基因的定義及分類,癌基因(oncogene)是指正常人體和動物細胞以及致癌病毒體內所固有的能引起細胞惡性轉化的核苷酸序列或DNA片段。,癌基因的分類,病毒癌基因(V-onc)：存在于逆轉錄病毒基因組內的一段 核苷酸序列。細胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎動物和人類的正常細胞中的與病毒癌基因同源的核苷酸序列。,,,,,,,,3、細胞癌gene的分類,生長因子類(growth facto

14、r) 信息轉導蛋白類(single transduction protein) 蛋白激酶類(protein kinase)核內轉錄因子類(transcription factor),單拷貝的結構gene。癌基因是正常細胞中的一些基因，個體發(fā)育早期與細胞正常功能有關。個體發(fā)育后期失活成為原癌基因(proto oncogene)。如果這些基因被激活成為有活性的癌基因（活化癌基因）在表達時間、表達部位、表達數量及表達產物結構等方面異

15、常即可異常表達，導致細胞無限增殖并出現惡性轉化。,4、細胞癌gene的特點,癌基因可能的激活方式或途徑有多種形式。,5、細胞癌gene的致癌原理,⑴ 病毒誘導,逆轉錄病毒基因組中的長末端重復序列（LTR）插入到 c-onc附近或內部，使癌基因激活。LTR含強啟動子和增強子。,⑵ 點突變,c-onc發(fā)生單個堿基的替換，導致蛋白質結構改變。,膀胱癌癌基因位于11P13,包括4個外顯子和3個內含子。,c-onc的數量增加使表達增

16、加，產生過量的蛋白質，導致腫瘤發(fā)生。,⑶ 癌基因擴增,癌基因擴增的細胞遺傳學表現 雙微體（DMs）:一對獨立存在的小染色體。 均染區(qū)（HSRs）：一段環(huán)狀約1Mb長的DNA片段。,⑷ 基因易位→啟動子插入或融合基因形成,染色體結構重排使原無活性的癌基因移至某些強大啟動子或增強子附近而被激活或者由于易位而改變了基因結構并與其他高表達的基因形成所謂的融合基因。,8q24： c-myc14q32: IGH 75％: t(8

17、;14)(q24;q32)→14q＋染色體22q11: IGL 16％: t(8;22)(q24;q11) 2q12: IGK 9％: t(8; 2)(q24;q12),Burkitt淋巴瘤(BL) ———啟動子插入 8號染色體上的c-myc移至14、22、2號染色體上的IG基因附近而被激活.,9q34.1: C-ABL22q11: BCR1t(9;22)(q34;q11)→Ph 染色體BCR1-ABL

18、：8.5kb mRNA→210kDa pr.,慢性粒細胞白血病(CML) ———形成融合基因 9號染色體上abl基因與22號染色體上bcr基因融合形成 BCR1/ABL融合基因而被激活。,,9號斷裂點:第1外顯子,融合基因,CGL融合蛋白—P210,ALL融合蛋白—P190,,22號兩斷裂點：第1、2外顯子（ALL），第10、11外顯子（CGL）,,,,（三）腫瘤抑制基因與腫瘤,1、腫瘤抑制基因的定義及分類,腫瘤抑制基因(t

19、umor suppressor gene)或抑癌基因，是人類正常細胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。也稱抗癌基因(anti-oncogene)、隱性癌基因(recessive oncogene)。,腫瘤抑制基因的種類,多種：Rb、P53、WT、NFl、DCC、APC、 MCC等。已定位于人染色體的不同區(qū)帶。編碼的蛋白及功能各不相同，大多涉及細胞周期調節(jié)。,2、腫瘤抑制基因的特點,抑癌基因是以一對等位gene的形式存在。如Rb/r

20、b。抑癌gene的作用方式——雜合性丟失（LOH） 抑癌gene一般處于雜合子的狀態(tài)。當抑癌gene的雜合子（如Rb/rb）再發(fā)生一次突變成為隱性純合子（rb/rb）時（即兩個等位gene都發(fā)生突變或缺失而喪失功能），細胞內正常的抑制作用消失，最終導致細胞的惡性轉化，此即抑癌gene的雜合性丟失是細胞癌變的關鍵。,（四）腫瘤轉移基因與腫瘤轉移抑制基因,1、腫瘤轉移基因（tumor metastatic gene),指基因的表達和

21、改變能促使和導致腫瘤發(fā)生轉移的基因。腫瘤的轉移是多種腫瘤轉移基因異常表達的結果。過量表達是維持腫瘤轉移的必要條件。Mts-1基因、Tiam-1基因。,2、腫瘤轉移抑制基因 (tumor metastasis suppressor gene),能抑制腫瘤轉移形成的基因。,類型通過增強或提高腫瘤細胞在宿主體內的免疫原性來抑制腫瘤在體內的轉移。如：MHC-1基因、H-2K基因、WDNM基因。通過表達蛋白質抑制參與轉移的基因的產物，

22、達到抑制腫瘤轉移的效果。如：TIMP基因、nm23基因、CD44基因、DCC基因、KAI-1基因。,與抑癌基因的區(qū)別。 抑癌基因：抑制惡性表型 腫瘤轉移抑制基因：抑制轉移表型,本章重點,腫瘤與遺傳的關系腫瘤的標記染色體癌基因、抑癌基因的概念和作用機制,本章復習題名詞概念癌家族、家族性癌、遺傳性腫瘤、腫瘤遺傳易感性標記染色體、特異性標記染色體、非特異性標記染色體癌基因、細胞癌基因、病毒癌基因、腫瘤抑制基因、雜合性丟