型糖尿病早期啟動胰島素治療獲益與挑戰(zhàn)內(nèi)分泌科2015

1、2型糖尿病早期啟動胰島素治療獲益與挑戰(zhàn),PP-HU-CN-0095,Zuojie Luo M.D./Ph.D.Director & ProfessorEndocrinology departmentThe First Affiliated Hospital Guangxi Medical University,目的,分析早期啟用胰島素治療的生理學(xué)獲益，及其對患者治療的影響明確在臨床實踐中使用胰島素可能遇到的障礙在

2、臨床實際制定糖尿病個體化治療方案時，評估早期使用胰島素的獲益與挑戰(zhàn),觀眾互動問題,推薦在T2DM哪個階段開始使用胰島素？疾病晚期，其他治療手段降糖效果不佳時疾病的任何階段在早期使用胰島素能夠帶來獲益以上均正確,,,,,熬過寒窗 還需終身學(xué)習(xí),,主要內(nèi)容,胰島素在T2DM中的作用早期啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療——現(xiàn)狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結(jié)論,主要內(nèi)容,胰島素在T2DM中的作用早期

3、啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療——現(xiàn)狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結(jié)論,生理性胰島素分泌 基礎(chǔ)-餐時概念,早餐 中餐 晚餐,胰島素 (µU/mL),血糖 (mg/dL),基礎(chǔ)血糖,150,100,50,0,,,,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,AM,PM,,一天中的時間點,基礎(chǔ)胰島素,,50,25,0,,

4、,,餐時血糖,餐時胰島素,,,基礎(chǔ)胰島素抑制餐間和夜間血糖升高,,50/50規(guī)則,75,,,,Bethel MA, Feinglos MN. J Am Board Fam Pract. 2005;18(3):199-204. Maynard G, et al. J of Hospit Med. 2008;3(Suppl 5):S29-S41.,餐后高血糖約占日間血糖升高的30~40%,AUC=曲線下面積Riddle MC. Dia

5、betes Care. 1990;13(6):676-686.,,血漿葡萄糖水平（mmol/L）,11.1,5.5,0,0600,1200,一天中的時間點,1800,2400,2型糖尿病,0600,8.3,13.9,2.8,基礎(chǔ)高血糖,,餐時高血糖,,,,,,,,,,健康人群,,,,,隨著糖尿病進展，β細胞功能下降,?細胞功能 （%）,在診斷時，β細胞功能下降已超過50%,,4,­4,­12,­8,0,8,

6、12,0,50,100,75,25,,,Type 2 Diabetes,IGT,自診斷后的時間（年）,PostprandialHyperglycaemia,,,診斷,,,啟動胰島素治療,,,Β細胞功能隨時間推移下降,,,,,,,,,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(Suppl):S21-S25.,,,,隨著時間推移，血糖控制水平下降,*首先控制飲食，如FPG>15 mmol/

7、L，再給予磺脲類、胰島素和/或二甲雙胍治療。 UKPDS 34, n=1704; ADOPT n=4360. ADOPT =糖尿病預(yù)后進展研究；FPG =空腹血糖；UKPDS =英國前瞻性糖尿病研究。 UKPDS. Lancet.1998;352(9131):854-865. Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355(23):2427-2443. ADA. Diabetes care. 2

8、013;35(1):S11-S66.,格列苯脲,羅格列酮,6.2% – 正常范圍上限值,中位 HbA1c（%）,,,傳統(tǒng)治療*,,格列苯脲,二甲雙胍,胰島素,UKPDS,6.0,7.0,8.0,9.0,隨機分組后時間（年）,,2,4,6,8,10,0,,,,,,7.5,8.5,6.5,推薦的目標(biāo)值<7.0%3,,8.0,6.0,7.5,7.0,6.5,時間（年）,0,2,3,4,5,1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ADOPT,,,,二甲雙胍,,UKPDS HbA1c 下降1%，并發(fā)癥發(fā)生率大幅下降,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,HbA1c,,1%,胰島素是最有效的降糖藥物,DPP-4 = 二基肽酶IVNathan DM. N Engl J Med. 2007;356(5):437-440

10、.,隨著時間推移大多數(shù)T2DM患者終將使用胰島素控制血糖,,,針對血糖三角的治療策略,Ceriello A, Colaguiri S. Diabet Med. 2008;25(10):1151-1156.,HbA1c,餐后血糖,空腹血糖,治療策略應(yīng)將血糖三角中的所有3項內(nèi)容均作為目標(biāo),,主要內(nèi)容,胰島素在2型糖尿病中的作用早期啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療——現(xiàn)狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結(jié)論

11、,ACCORD =控制糖尿病心血管風(fēng)險行動；ADVANCE = 糖尿病和血管病行動；VADT = 退伍軍人糖尿病研究ACCORD study group. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-2559. ADVANCE Collaborative Group N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572. Duckworth W, et al. N Engl J Med.

12、2009;360(2):129-139. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008(15);359:1577-1589.,2型糖尿病早期干預(yù)vs晚期干預(yù),,早期診斷和強化血糖控制治療是降低糖尿病長期風(fēng)險的關(guān)鍵因素,,*強化治療vs傳統(tǒng)治療，P<0.05UKPDS Study Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853. Holman RR, et al. N

13、 Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589.,早期強化控制血糖的獲益 UKPDS研究結(jié)束后的10年隨訪,,,,,,,1,強化治療vs傳統(tǒng)治療*,研究結(jié)束后的10年隨訪（非干預(yù)性）,1977-1991隨機分組,1997（20年）研究結(jié)束,2007（30年）,任何糖尿病相關(guān)終點微血管病變心肌梗死,12%,25%,16%,9%,24%,15%,,,,早期胰島素強化治療能否改善新診斷T2DM患者的β

14、細胞功能和血糖控制？,目的：比較短期胰島素強化治療（CSII或MDI）和OAD控制2型糖尿病血糖的療效差異結(jié)果：與OAD組相比，胰島素組中血糖達標(biāo)的患者更多治療1年后，胰島素組患者的緩解率明顯高于OAD組強化治療后，β細胞功能 （HOMA-B）和快速胰島素應(yīng)答顯著改善,CSII = 持續(xù)皮下注射胰島素；HOMA-B =穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素β細胞功能；MDI =每日多次注射胰島素； OAD =口服降糖藥Weng J, et

15、al. Lancet. 2008;371(9626):1753-1760.,血糖控制達標(biāo)的患者,結(jié)論：與口服降糖藥相比，新診斷的2型糖尿病患者早期開始胰島素強化治療，可在β細胞功能恢復(fù)和維持方面獲得更多優(yōu)勢，并且能夠長期控制血糖,早期控糖的收益：代謝記憶,代謝記憶 Metabolic memory 持續(xù)高血糖狀態(tài)在靶器官細胞中留下代謝“印記”，即使此后血糖良好控制，發(fā)生并發(fā)癥的可能性也將大增，而早期控制血糖則可減少并發(fā)癥的發(fā)病,血糖

16、有“代謝記憶”,糖尿病血糖居高不下，身體組織，就如同泡在糖罐里一般若只是暫時泡一泡，那不會有問題，當(dāng)糖罐不在，被泡過的組織便會很快復(fù)原,如泡時間太長，身體組織發(fā)生根本性的改變--“壞掉”了。這時，即使加以控制，使血糖恢復(fù)正常，讓血液不再“甜蜜”，可對組織而言，應(yīng)激已經(jīng)產(chǎn)生，“變壞”已進展到了不可逆的階段。即使血糖達標(biāo)，身體組織、器官還是很容易“鬧事”，即出現(xiàn)并發(fā)癥的概率會大很多為避免血管在糖罐中泡得太久而被泡壞，一旦血糖異常，要盡早

17、開始降糖，使病人在以后的生活中獲益,胰島素強化治療對新診斷2型糖尿病患者β細胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機、平行組研究,翁建平 李延兵 許雯 時立新 朱大龍 周智廣 田浩明 羅佐杰 嚴勵 曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,,試驗流程,研究設(shè)計-多中心、隨機對照研究血糖控制目標(biāo)： FBG<6.1mmol/L, PBG<8.0mmol/L 維持2周,run-in period,,β cell function,

18、randomization,,,,After intervention,翁建平 李延兵 許雯 時立新 朱大龍 周智廣 田浩明 羅佐杰 嚴勵 曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,,,胰島素治療組1年緩解率更高,26.7%,44.9%,51.1%,緩解率,翁建平 李延兵 許雯 時立新 朱大龍 周智廣 田浩明 羅佐杰 嚴勵 曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,1年時胰島素組AIR保持更好,翁建平 李延兵 許雯 時立新 朱大龍 周智

19、廣 田浩明 羅佐杰 嚴勵 曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,結(jié) 論,,2~5周強化治療（CSII、MDI、口服降糖藥）,解除高糖毒性,翁建平 李延兵 許雯 時立新 朱大龍 周智廣 田浩明 羅佐杰 嚴勵 曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,DCCT/EDIC研究設(shè)計,N Engl J Med 1993;329:977–86,NA0021,DCCT主要研究結(jié)果,平均HbA1c：強化治療組：7.3%常規(guī)治療組：9.1%

20、,N Engl J Med 1993;329:977–86,平均隨訪6.5年（3.5-9年）,NA0021,EDIC主要研究結(jié)果,1.JAMA 2002; 287:2563–9. 2. JAMA 2003; 290:2159–2167. 3. N Engl J Med. 2005;353 (25): 2643-53.,EDIC研究是DCCT研究的后續(xù)觀察性隨訪,NA0021,2013年——DCCT/EDIC研究30周年,Diab

21、etes Care 2014;37:5–49；Diabetes 2013;62:3976–3986,48%,50%,58%,NA0021,DCCT/EDIC研究小結(jié),T1DM早期強化治療是否可以降低遠期死亡率？,早期強化血糖控制存在代謝記憶效應(yīng)早期強化治療對T1DM微血管和大血管并發(fā)癥都大有益處,NA0021,T1DM早期強化治療7年與遠期死亡率的關(guān)系,JAMA. 2015;313(1):45-53. doi:10.1001/jama

22、.2014.16107,NA0021,DCCT/EDIC研究中位隨訪27年：男性死亡率高于女性,男性vs女性：HR=1.61 (95%CI, 1.09-2.39), P=0.02,JAMA. 2015;313(1):45-53. doi:10.1001/jama.2014.16107,NA0021,T1DM早期強化治療較常規(guī)治療組全因死亡率下降33%,強化組vs常規(guī)組（ITT）：HR=0.67 (95%CI, 0.46-0.99),

23、 P=0.045,JAMA. 2015;313(1):45-53. doi:10.1001/jama.2014.16107,NA0021,改變生活方式對于預(yù)防糖尿病的影響——大慶研究,Lancet 2008; 371: 1783–89,RR:0?5795% CI: 0?41?0?81,最新進展要點,在新診斷的T2DM患者中，強化血糖控制不僅在強化降糖治療期間有臨床獲益，還可以引起遠期微血管和大血管獲益的遺留效應(yīng)早期啟動胰島素治療

24、可能有助于預(yù)防糖尿病進展應(yīng)盡早開始優(yōu)化的血糖管理，并盡可能延長持續(xù)時間對于一般人群，HbA1c目標(biāo)應(yīng)<7%，但必須個體化治療,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15);1565-1576. Alvarsson M, et al. Diabetes Care. 2003;26(8):2231-2237. 3. American Diabetes Associat

25、ion. Diabetes care. 2013;36(Suppl 1):S11-S66.,主要內(nèi)容,胰島素在2型糖尿病中的作用早期啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療——現(xiàn)狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結(jié)論,臨床實踐的現(xiàn)狀如何？,英國：開始二線/三線口服降糖藥治療前，HbA1c平均值為9% 開始胰島素治療前，HbA1c平均值為9.85%自胰島素前最后一線口服降糖藥治療開始至啟動胰島素治療的中位時間為

26、7.7年芬蘭、法國、德國、挪威、波蘭、西班牙和英國：二甲雙胍平均治療2.6~3.9年后開始二線口服降糖藥治療，啟動二線口服降糖藥前HbA1c 為7.8~8.6% 隨著疾病進展，通過增加第2種口服降糖藥而使血糖達標(biāo)的患者比例逐漸下降,Calvert MJ, et al. Br J Gen Pract. 2007;57(539):455-460.2. Alvarez GF, et al. Diabetes Obes Meta

27、b. 2008;10(Suppl 1):8-15.,,末次訪視時的平均HbA1c（%）,飲食和運動,治療時間（年）,磺脲類或二甲雙胍,聯(lián)合口服降糖藥,,,,,,,,,,,,,,8.6%,9.1% (su) 8.8% (met),9.6%,7,8,9,10,2.5 年,2.6年,2.8年,臨床慣性思維 無法在推薦的時機啟動進階治療,su=磺脲類；met=二甲雙胍。*美國糖尿病協(xié)會推薦的HbA1c 目標(biāo)值為7.0%. Brown J

28、B, et al. Diabetes Care. 2004;27(7):1535-1540.,,,階梯式治療——治療至失敗后再更換治療方案,1. Del Prato S, et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345-1355. 2. Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-412.Copyright 2005 Blackwell Publishing Ltd

29、. Reproduced with permission of Blackwell Publishing Ltd.,糖尿病病程,HbA1c（%）1,7,6,9,8,10,,,,,飲食控制和運動,OAD單藥治療,聯(lián)用多種OADs,OAD +基礎(chǔ)胰島素,OAD 單藥,增加劑量,OAD + 每日多次注射胰島素,,,,,,,平均值,,,,,,,,并發(fā)癥2,主要內(nèi)容,胰島素在2型糖尿病中的作用早期啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療

30、——現(xiàn)狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結(jié)論,啟動胰島素治療面臨的挑戰(zhàn),患者方擔(dān)心發(fā)生低血糖 體重增加對注射疼痛的恐懼認為胰島素治療意味著個人挫敗醫(yī)生方擔(dān)心發(fā)生低血糖 對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導(dǎo)患者使用胰島素,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38. Korytkowski M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):

31、S18-S24.,醫(yī)生和患者方的障礙擔(dān)心發(fā)生低血糖,,低血糖,心血管并發(fā)癥,防御性進食導(dǎo)致體重增加,昏迷,增加車禍風(fēng)險,增加住院費用,意識喪失,增加癲癇發(fā)作風(fēng)險,死亡,增加癡呆風(fēng)險,Whitmer RA, et al. JAMA. 2009;301(15):1565-1572. Bonds DE, et al. Br Med J. 2010;340:b4909. Barnett AH. Curr Med Res Opin. 20

32、10;26(6):1333-1342. Jönsson L, et al. Value Health. 2006;9(3):193-198. Foley JE, Jordan J. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:541-548. Begg IS, et al. Can J Diabetes. 2003;27(2):128-140.McEwan P, et al. Diabetes Obe

33、s Metab. 2010;12(5):431-436.Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38.,,降低生活質(zhì)量,克服恐懼： 現(xiàn)今的速效和長效胰島素不太可能發(fā)生低血糖教導(dǎo)患者預(yù)防、識別和治療低血糖，避免發(fā)生嚴重事件,啟動胰島素治療面臨的挑戰(zhàn),患者方擔(dān)心發(fā)生低血糖體重增加部分胰島素（與其他胰島素相比）較少導(dǎo)致體重增加與中效胰島素和甘精胰島素相比，地特胰島素較少導(dǎo)致體重增加

34、對注射疼痛的恐懼認為胰島素治療意味著個人挫敗醫(yī)生方擔(dān)心發(fā)生低血糖 對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導(dǎo)患者使用胰島素,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38. Korytkowski M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):S18-S24. Hermansen K, et al. Diabetes Care. 2006;29(6):1269-1274.

35、 Zhuang YG. Eur Rev Med Pharmacol.2013;17(19):2566-2570.,啟動胰島素治療面臨的挑戰(zhàn),患者方擔(dān)心發(fā)生低血糖體重增加對注射疼痛的恐懼胰島素注射針比以往的更細小，大部分患者表示疼痛程度比測血糖更輕認為胰島素治療意味著個人挫敗醫(yī)生方擔(dān)心發(fā)生低血糖 對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導(dǎo)患者使用胰島素,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1

36、):36-38. Korytkowski M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.,啟動胰島素治療面臨的挑戰(zhàn),患者方擔(dān)心發(fā)生低血糖 體重增加對注射疼痛的恐懼認為胰島素治療意味著個人挫敗2型糖尿病是一種進展性疾病患者并沒有失敗，失敗的是錯誤的治療方案醫(yī)生方擔(dān)心發(fā)生低血糖 對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導(dǎo)患者使用胰島素,Funnell MM. Clin Diabetes. 2

37、007;25(1):36-38. Korytkowski M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.,啟動胰島素治療面臨的挑戰(zhàn),患者方擔(dān)心發(fā)生低血糖體重增加對注射疼痛的恐懼認為胰島素治療意味著個人挫敗醫(yī)生方擔(dān)心發(fā)生低血糖 對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導(dǎo)患者使用胰島素,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38. Korytkows

38、ki M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.,,3種口服降糖藥聯(lián)用和胰島素治療在依從性方面沒有差異,Lingvay I, et al. Diabetes Care. 2009;32(10):1789-1795.,,,,,,,,,,,,,,,,,0,120,治療時間（月）,依從性（%）,100,80,60,40,20,0,6,12,18,24,30,36,,,,,,,,,,,,,,,,,,,啟動

39、胰島素治療面臨的挑戰(zhàn),患者方擔(dān)心發(fā)生低血糖 體重增加對注射疼痛的恐懼 認為胰島素治療意味著個人挫敗醫(yī)生方擔(dān)心發(fā)生低血糖 對患者依從性的顧慮缺乏足夠的時間指導(dǎo)患者使用胰島素招募糖尿病教育專業(yè)人員協(xié)助對患者進行自我管理方面的教育,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38. Korytkowski M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.

40、,一旦克服障礙……,啟動胰島素治療后，患者的顧慮有所改變,Snoek FJ, et al. Health Qual Life Outcomes. 2007;5:69-75.,,,,,,,,,,,,,0,,,10,,20,,30,,40,,50,,60,,70,,80,,,糖尿病惡化,靈活性降低,注射恐懼,體重增加,自視患病,未使用胰島素,使用胰島素,P<0.001,同意或強烈同意的比例（%）,以患者為中心,50,人們會記住10％

41、......他們讀的20％......他們聽到的30％......他們看到的50％......他們看到的和聽到的70％......他們說的90％......他們說的和做的,吾聽吾忘吾看吾記吾做吾懂,I hear, and I forgetI see, and I rememberI do, and I understand,有時，去治愈常常，去幫助總是，去安慰,主要內(nèi)容,胰島素在2型糖尿病中的作用早期啟動胰島素治

42、療的獲益啟動胰島素治療——我們的治療現(xiàn)狀？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結(jié)論,制定適合患者個體情況的治療方案,胰島素治療需要個體化，應(yīng)考慮以下因素HbA1c血糖模式（餐前/餐后血糖）糖尿病分型年齡/預(yù)期壽命對注射治療的接受程度生活方式血糖控制目標(biāo)共病情況,American Diabetes Association. Diabetes care. 2013;36(1):S14-S66.,醫(yī)生在診治每例

43、2型糖尿病患者時都應(yīng)時刻牢記TIME,Target/目標(biāo)：血糖控制目標(biāo)和心血管目標(biāo),Insulin/胰島素：持續(xù)、主動地就胰島素治療和獲益問題與患者進行溝通,Managing weight/體重管理：重視糖尿病治療中每kg體重變化,Encouragement and support/鼓勵和支持：鼓勵和幫助患者自我管理和克服障礙,胰島素治療的四大支柱,Meneghini L, et al. Prim Care Diabetes. 2010

44、;4(Suppl 1):S43-S56.,成功啟動胰島素治療的4個關(guān)鍵時間點,診斷時：解釋胰島素的作用和重要性需要胰島素治療前：重視患者的心理，克服對胰島素治療的心理障礙啟動胰島素：強調(diào)胰島素是一種簡單而有效的治療方法隨訪：確保對強化治療有充分的準備,Meneghini L, et al. Prim Care Diabetes. 2010;4(Suppl 1):S43-S56.,醫(yī)生在診治每例2型糖尿病患者時都應(yīng)時刻牢記TIME,

45、主要內(nèi)容,胰島素在2型糖尿病中的作用早期啟動胰島素治療的獲益啟動胰島素治療——現(xiàn)狀如何？啟動治療的障礙和解決方案早期啟動胰島素的方法結(jié)論,結(jié)論,早期進行性胰島素缺乏是2型糖尿病的疾病特征早期控制血糖可減少并發(fā)癥；相反，血糖控制不佳是發(fā)生并發(fā)癥的驅(qū)動因素患者和醫(yī)療工作者對使用胰島素治療均存在顧慮溝通是攻克屏障、克服對胰島素恐懼的關(guān)鍵因素胰島素治療應(yīng)個體化,思考早期胰島素治療的生理學(xué)獲益，及其對患者治療的影響思考啟動治