傳染病學流行性出血熱

1、腎綜合征出血熱 (Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)附屬二院感染內(nèi)科 方佩佩,流行性出血熱 Epidemic hemorrhagic fever，EHF 有發(fā)熱、出血和腎損害 病毒性感染 WHO（1982年）、 我國（20世紀

2、90年代）,概 述,1、漢坦病毒屬2、鼠類為主要傳染源3、病理改變?yōu)槿硇⊙芎兔氀軓V泛性損害4、臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓休克、充血出血和腎損害5、我國高發(fā),提 綱,病原學（Etiology） 流行病學（Epidemiology） 發(fā)病機制（Pathogenesis） 病理（Pathology） 臨床表現(xiàn)（Cliniacal Menifestation） 診斷與鑒別診斷（Diagnosis ） 治療與預

3、防（Therapy and Prevent）,病 原 學 Etiology,漢坦病毒（Hantavirus） :布尼亞病毒科, 負性單鏈RNA病毒，呈圓形或卵圓形， 平均直徑為78～210nm，平均120nm?；騌NA分L\M\S三片段: S:核蛋白(抗原性強而穩(wěn)定,最早的抗體,早期診斷) M:膜蛋白 中和抗原----保護作用的中和抗體

4、 血凝抗原----病毒黏附被感染的細胞表 面,侵襲力有關) L:聚合酶,分型:＞20血清型. WHO認定的有4型: I 漢坦病毒(hantann virus,)*:我國流行,病情較重 Ⅱ漢城病毒(seoul virus,)*:我國流行 Ⅲ普馬拉病毒(puumala vir

5、us,)*：有報道，病情輕 Ⅳ希望山病毒(prospect hill virus) 其他:辛諾柏病毒：漢坦病毒肺綜合征（呼吸窘迫 呼吸衰竭） 貝爾格來德-多布拉法病毒(Belgrade-Dobrava)* (*----引起人類流行性出血熱的病毒),病毒的抵抗力 不耐熱和不耐酸 （100℃，1min或56℃，30min） 對紫外線、酒精

6、、碘酒等均敏感,流行病學Epidemiology,傳染源(宿主動物): (世界170余種脊椎動物,我國53種動物) 嚙齒類動物（主要是鼠，其次貓、豬、狗等） 人不是主要傳染源 (早期的血和尿中攜帶病毒),在我國主要的傳染源是黑線姬鼠、褐家鼠 林區(qū)則是大林姬鼠 不同的地區(qū)有不同,傳播途徑: 呼吸道傳播:鼠類含病毒的排泄物污

7、染環(huán)境形成氣溶膠 消化道傳播:污染食物 接觸傳播:咬傷或鼠血液\排泄物接觸粘膜或破損的皮膚 母嬰傳播:胎盤 蟲媒傳播:不排除 .寄生于鼠類的革螨或恙螨,易感性: 人群普遍易感，但以青壯年男性發(fā)病率為高 （接觸機會的多少）,流行特征: 1、地區(qū)性：亞洲，其次是歐洲。我國疫情最重（除

8、青海、 新疆外），其次是俄羅斯、韓國和芬蘭。 2、季節(jié)性和周期性： 黑線姬鼠----11月至次年1月，5~7月；相隔數(shù)年 家鼠----3~5月；周期性不明確 大林姬鼠----夏季,發(fā)病機制Pathogenesis,至今未完全闡明目前認為：漢坦病毒作為始動因素，不僅直接引起組織損傷，而且誘導機體免疫應答及多

9、種細胞因子和炎癥介質(zhì)，導致進一步的免疫損傷和內(nèi)環(huán)境紊亂,1.病毒直接作用 不同基因型漢坦病毒的毒力不同。 漢坦病毒毒力主要由M基因編碼的膜蛋白決定。 膜蛋白中G1糖蛋白是病毒毒力和傳染性大小的決定因素。 病毒間基因片段重排可形成新的病毒株或基因突變均可導致病毒致病力改變。,2.免疫損傷作用 患者體內(nèi)存在體液免疫和細胞免疫功能紊亂

10、 I、II、III、IV 型變態(tài)反應均參與了發(fā)病 細胞因子和介質(zhì)作用,III型變態(tài)反應——免疫復合物引起的損傷 ——血管和腎臟損害主要原因 ——早期血清補體↓，血循環(huán)存在特異性免疫復合物↓ ——免疫組化發(fā)現(xiàn)患者皮膚小血管壁、腎小球基底膜、腎小管、腎間質(zhì)血管特異性免疫復合物沉積，補體裂解片段,I型變態(tài)反應——疾病早期特異性IgE抗體↑，上升水平與肥大細胞膜脫顆粒陽性率呈正相關II型變態(tài)反應—

11、—血小板存在免疫復合物；電鏡發(fā)現(xiàn)腎組織顆粒狀IgG沉著，腎小管基底膜線狀IgG沉積IV型變態(tài)反應——電鏡發(fā)現(xiàn)淋巴細胞攻擊腎小管小皮細胞——病毒通過細胞毒T細胞介導損傷機體細胞,3、細胞因子和介質(zhì)作用 漢坦病毒誘發(fā)機體巨噬細胞和淋巴細胞等釋放各種細胞因子和介質(zhì) IL-1、TNF ——發(fā)熱 TNF、γ-干擾素——血管通透性升高，導致休克和器官衰竭 血管內(nèi)皮素、血栓素β2、

12、血管緊張素II——減少腎血流量和腎小球濾過率，促腎功能衰竭,主要的病理改變：1、血管的病變：小血管內(nèi)皮細胞腫脹、變性和壞死 微血栓形成，周圍組織水腫、出血2、腎臟病變：最明顯。腎周水腫、出血。皮質(zhì)蒼白、 髓質(zhì)極度充血、出血和水腫，壞死。3、心臟，腦垂體，肝膽胰，腦等都可見病變。4、免疫組化：多臟器組織可檢到病毒抗原,漢坦病毒具有泛嗜性感染的特點，多系統(tǒng)多

13、組織損傷 （血小板、內(nèi)皮細胞、單核細胞等， 病毒血癥）,病毒作用，免疫損害,全身小血管病變,血管內(nèi),血液濃縮,血管、血管外,HB,血液外滲,充血、水腫,“三痛”,“三紅”,休克,低血壓,發(fā)熱等,DIC,出血,血小板減少,ARDS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腎衰,,,,,,,,,血容量不足,,,,臨 床 表 現(xiàn) Clinical Manifestation,潛伏期4～46d，一般為7～14d。起病急驟 典型

14、病例病程分5期： 發(fā)熱期 低血壓休克期 少尿期 多尿期 恢復期 輕型可越期，重型可重疊,,一、發(fā)熱期：1、發(fā)熱：驟起高熱，39~40℃，稽留熱和弛張熱。 熱程約 3～7d。通常體溫越高、熱程越長， 則病情越重2、全身中毒癥狀：（組織充血水腫） “三痛” 癥狀（頭痛、腰痛、眼眶痛）

15、 胃腸癥狀（易誤診為急腹癥） 部分有不同程度的意識障礙，可發(fā)展為重型,3、毛細血管損害征：充血 出血和滲出水腫征 呈“酒醉貌” ----顏面、頸、胸等部潮紅 “三紅” 眼結(jié)膜水腫、口腔的軟腭和咽部充血或出血 皮膚瘀點：搔抓樣或條索點狀（特征性） 腋下及胸背部；少數(shù)可有內(nèi)臟出血4、腎損害： 主要表現(xiàn)為尿蛋白，鏡檢可發(fā)現(xiàn)紅

16、細胞和管型,【臨床表現(xiàn)----發(fā)熱期： 】,,,,二、低血壓休克期病程的4～6d 熱消退后病情反而加重 持續(xù)時間數(shù)小時～6d以上，一般為 l～3d。低血壓，甚至休克（原發(fā)性休克） 重者可出現(xiàn)煩躁、譫妄、神志恍惚 DIC、腦水腫、呼吸衰竭和急性腎功衰持續(xù)時間的長短與病情輕重、治療措施是否 及時 正確有關。,,原發(fā)性休克的發(fā)病機制： 發(fā)生在少尿期前，病程第3－7天 主要是血管通透性增高，血漿外滲

17、，血容量下降 血液濃縮、血液粘度增高、DIC出血的機制： 血管壁損傷、血小板減少和功能障礙 肝素類物質(zhì) 增加 DIC等,,三、少尿期 極期，常與低血壓休克期重疊或發(fā)熱期進入本期 病程的5～8d，持續(xù)時間一般為2～10d 尿毒癥 代謝性酸中毒 水、電解質(zhì)紊亂，甚至水中 毒。出血現(xiàn)象加重（DIC，血小板功能障礙或肝素 類物質(zhì)增加） 持續(xù)時間越長、氮質(zhì)血癥越高，則病情越重。與休

18、 克引起的腎前性少尿相鑒別。,,急性腎功能衰竭的機制： 腎血流減少 基底膜的免疫損傷，免疫復合物的沉積 腎間質(zhì)水腫出血 腎小球微血栓，壞死 RAAS的激活 腎小管管腔阻塞,,四、多尿期 病程第9～14d，持續(xù)時間1d～數(shù)月此期尿量增加但氮質(zhì)血癥未見改善，癥狀仍重， （移行期 多尿早期）若大出血 水和電解質(zhì)補充不足或繼發(fā)感染，可發(fā)生繼發(fā)性休克或血電解質(zhì)紊亂（

19、低血鈉、低血鉀等）。多尿后期，隨著尿量顯著增加，氮質(zhì)血癥逐步好轉(zhuǎn)，精神食欲逐日好轉(zhuǎn)。一般每日尿量可達4 000ml～8 000ml，少數(shù)可達15 000ml以上。,,五、 恢復期 經(jīng)多尿期后，尿量恢復正常，癥狀體征消失一般需1～3個月少數(shù)患者可遺留高血壓、慢性腎功能障礙、 心肌損傷和垂體功能減退等癥狀。,流行性出血熱的臨床分型 輕型 中型 重型 危重型 非典型型

20、體溫℃ ＜39 39-40 ≥40 ≥40 ＜38毒血癥 輕 較重 重 重 輕出血 出血點 明顯出血 內(nèi)出血 內(nèi)出血 出血點少滲出 不明顯 球結(jié)膜水腫 嚴重 嚴重 無腎功能 無少尿 少尿

21、 少尿＜5d 少尿＞5d 無 +-++ +++ 或無尿＜ 2d 或無尿＞2d 無休克 無 低血壓 有 難治性 無并發(fā)癥 無 無 可有 MOFD 無,實驗室檢查Lab Examination,血常規(guī)

22、 與病期和病情的輕重有關 第3病日WBC：↑~↑↑； 病初 N ↑ 重癥類白血病反應 第4~5病日 L ↑ 異型淋巴細胞 發(fā)熱后期和低血壓期 RBC ↑ HB ↑ 第2病日PL↓↓ 異型血小板,,尿常規(guī) 第2病日即有異常，4~5日明顯 蛋白尿 膜狀物 管型 紅細胞 巨大融合細胞：病毒抗原 包膜

23、糖蛋白 酸性條件下,異型淋巴細胞,血液生化： 少尿期：尿素↑ 肌酐↑；代謝性酸中毒；血鉀↑ 血鈉 氯 鈣?！欢嗄蚱谘洝?凝血功能： 血小板數(shù)減少，其功能障礙（黏附，凝集，釋放） DIC：血小板＜5萬 高凝期----凝血時間縮短 低凝期----FIB↓ PT和APTT延長 纖亢期----FDP↑,【實驗室檢查】,免疫

24、學檢查：ELISA法 膠體金法 特異性抗原： 第2病日 血清 N M L及尿沉渣細胞 特異性抗體：IgG----1:40 IgM----1:20 雙份血清 4賠以上升高病毒分離和核酸檢測：血清 血細胞 尿液 RT-PCR檢測病毒的RN

25、A其他檢查：肝功能 ECG 胸片等,【并發(fā)癥】,內(nèi)出血：常見。消化道、呼吸道、陰道、顱內(nèi)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腦炎 腦膜炎 腦水腫 顱內(nèi)出血等肺水腫：很常見。ARDS 心衰其他：繼發(fā)感染，心肝損害，腎破裂等,診 斷Diagnosis,,發(fā)病早期即臥床，三紅三痛二反常； 白高板低異淋顯， IgM可確診。,鑒 別 診 斷,Differential Diagnosis,發(fā)熱期 ——上呼吸道感染、敗血癥、急性

26、胃腸炎、細菌性痢疾休克期 —— 其他類型感染性休克少尿期 —— 急性腎炎、急性腎衰出血 —— 消化性潰瘍出血、血小板減少性紫癜、DIC腹痛 —— 外科急腹癥,治 療Therapy,,主要針對休克 腎損害 出血的治療。“三早一就”綜合治療發(fā)熱期： 1、控制感染：發(fā)病4天內(nèi)抗病毒治療 病毒唑 2、減輕外滲：臥床休息 補充維生素 適當補液

27、 白蛋白 3、減輕中毒癥狀：降溫，以物理降溫為主 糖皮質(zhì)激素 其他對癥處理 4、預防DIC：小劑量肝素,,低血壓休克期： 1、補充血容量：早期 快速 適量 晶膠結(jié)合， 林格液，白蛋

28、白等 2、糾正酸中毒：5%碳酸氫鈉 3、血管活性藥物和激素：多巴胺 阿拉明等,少尿期： “穩(wěn) 促 導 透” 1、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境：維持水 電解質(zhì) 酸鹼平衡 少尿期的部液量：500~700ml +前1日排出量 需要與腎前性少尿鑒別： 尿比重：＞1.020 尿鈉＜40mmol/L 尿尿素/血尿素

29、＞10：1 快速補液500~1000ml 2、促進利尿：少尿初期----甘露醇（不宜長期 大量）；速尿；654-2；酚妥拉明等 3、導瀉和放血療法： 4、血液凈化： 適應癥,多尿期： 移行期和多尿早期治療同少尿期 多尿后期：維持水電解質(zhì)平衡 防治繼發(fā)感染：慎用腎毒藥物恢復期：補充營養(yǎng)，休息等，定期檢查

30、腎功能 和血壓及垂體功能等。,并發(fā)癥的治療：,,綜合治療早期發(fā)現(xiàn) 早期休息 早期治療 就地治療的原則死亡率明顯下降【預后】疫情監(jiān)測 防鼠滅鼠 衛(wèi)生工作疫苗注射：滅活疫苗 88-94% 持續(xù)時間3-6個月，1年后強化注射,病 例 分 享,男 26歲 既往體健，此次因“發(fā)熱、腹瀉4天。”于2012.1.23入院。患者4天前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫最高達3

31、9.5攝氏度，伴畏寒，無寒戰(zhàn)，伴腹瀉，為水樣瀉，日解4~5次，伴頭痛，陣發(fā)性，較劇，伴惡心，嘔吐數(shù)次，為胃內(nèi)容物，伴全身肌肉酸痛，自服感冒藥（具體藥名不詳），上述癥狀無緩解，遂至當?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)示：C反應蛋白（快速） 62.4mg/L，白細胞計數(shù) 20.6×10^9/L，血小板計數(shù) 29×10^9/L，予口服藥物（具體藥名不詳）無效，遂至我院急診就診，為求進一步診治，門診擬“發(fā)熱待查”收住入院。,入院查體：T：

32、36.3℃，P：100次/分，R：20次/分，BP：88/58mmHg，神志清，精神軟，咽紅，雙側(cè)扁桃無腫大，淺表淋巴結(jié)未及腫大，皮膚、鞏膜無黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，唇無發(fā)紺，頸軟，氣管居中，兩肺呼吸音粗，兩下肺少許細濕羅音，心率100次/分，律齊，心音中，未聞及病理性雜音，腹軟，下腹部有壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及，雙腎區(qū)叩痛（+-），移動性濁音（-），雙下肢無水腫，NS（-）。,（2012年1月23日 玉環(huán)縣人民醫(yī)院）血常規(guī)：白細胞

33、計數(shù) 20.6×10^9/L，紅細胞計數(shù) 7.11×10^12/L，血紅蛋白 209g/L，血小板計數(shù) 29×10^9/L， C反應蛋白（快速） 62.4mg/L(2012.01.23本院 )血生化：急診谷丙轉(zhuǎn)氨酶 79IU/L，急診谷草轉(zhuǎn)氨酶 202IU/L，急診總膽紅素 23.2μmol/L，急診葡萄糖 6.73mmol/L，急診尿素氮 17.65mmol/L，急診肌酐 234μmol/L，急診乳酸脫

34、氫酶 4188IU/L，急診肌酸激酶 151IU/L，急診鈉 131mmol/L，急診鉀 4.8mmol/L，急診氯 94mmol/L，急診淀粉酶 49IU/L，(2012.01.23本院) 血常規(guī)：C反應蛋白（快速） 54.00mg/L，白細胞計數(shù) 32.2×10^9/L，血紅蛋白 207g/L，紅細胞壓積 0.60，血小板計數(shù) 15×10^9/L，中晚幼粒細胞相對值 0.040，中性粒細胞相對值 0.760，淋

35、巴細胞相對值 0.070，單核細胞相對值 0.100，異型淋巴細胞 0.03，中毒顆粒 陰性，,(2012年1月23日 本院）腹部B超雙腎皮質(zhì)回聲改變，雙側(cè)腎周積液，右側(cè)腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大。(2012年1月23日 本院）胸部CT及腹部CT:胸部CT未見異常，腹腔積液，盆腔積液。,初步診斷：,膿毒血癥？,流行性出血熱？,因患者出現(xiàn)血壓下降，需警惕感染性休克，予泰能針 0.5 ivgtt q8h經(jīng)驗抗感染，予補液支持，予速尿針利尿，予美能