第2章藥效學(xué) 1

1、第二章 藥物對(duì)機(jī)體的作用 ----藥效學(xué),Pharmacodynamics,第一節(jié) 藥物的基本作用第二節(jié) 受體理論第三節(jié) 藥效學(xué)概述,第一節(jié) 藥物的基本作用,一、 藥物作用的性質(zhì)和方式,（一）   藥物作用的性質(zhì) 藥物作用 指藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)(初始）作用。藥物效應(yīng) 藥物原發(fā)作用所引起的機(jī)體器官原有功能的改變。,藥物作用與藥物效應(yīng),（二）藥物作用的方

2、式,1、局部作用：藥物在用藥部位所呈現(xiàn)的作用。 如局部麻醉藥引起的局部麻醉作用。2、全身作用（吸收作用）：藥物通過(guò)吸收經(jīng)血液循環(huán)而分布到機(jī)體有關(guān)部位發(fā)揮的作用。,藥物作用的基本表現(xiàn),1、興奮： 凡能使機(jī)體原有生理生化功能加強(qiáng)的作用稱(chēng)為興奮。引起興奮的藥叫興奮藥。2、抑制：凡能引起功能活動(dòng)減弱的作用，稱(chēng)抑制。引起抑制的藥叫抑制藥。3、其它：補(bǔ)充不足（激素、維生素等）、化學(xué)治療（抗生素、抗腫瘤藥）,二、

3、藥物作用選擇性和兩重性,(一)、藥物作用的選擇性1、定義：選擇性指藥物只對(duì)某些組織器官發(fā)生明顯作用，而對(duì)其它組織作用弱或無(wú)作用。,特點(diǎn)：,選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對(duì)性強(qiáng)； 選擇性低的藥物，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。,(二)、   藥物作用的兩重性 —治療作用與不良反應(yīng),1、治療作用：指凡符合用藥目的或達(dá)到防治效果的作用。,①對(duì)因治療（

4、治本）：消除致病因子②對(duì)癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀,2、不良反應(yīng)： 指不符合用藥目的，對(duì)病人不利的作用。分類(lèi):(1)副作用：指藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn) 與治療目的無(wú)關(guān)的作用。特點(diǎn)：固有作用；可以預(yù)料，難以避免；隨用藥目的而改變。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。,2、不良反應(yīng),(2)毒性反應(yīng)： 指由于藥物劑量過(guò)大，用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而引起的不良反應(yīng)。分為急性和慢性毒性反應(yīng),三致反應(yīng)。,特點(diǎn)：反應(yīng)比副

5、作用大，對(duì)人體健康危害大，可預(yù)料，應(yīng)避免。 產(chǎn)生原因：,2、不良反應(yīng),(3)變態(tài)反應(yīng)(過(guò)敏反應(yīng))： 機(jī)體受藥物刺激發(fā)生異常的免疫反應(yīng)，而引起生理功能障礙或組織損傷。特點(diǎn)：免疫反應(yīng)與劑量無(wú)關(guān)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān),(4)繼發(fā)性反應(yīng)： 由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱(chēng)治療矛盾。 如長(zhǎng)期服用廣譜抗生素后引起的二重感染。,,(5)后遺效應(yīng)： 指停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物

6、效應(yīng)。如巴比妥類(lèi)。,（6）撤藥反應(yīng)： 是指長(zhǎng)期用藥突然停用后原有疾病重新出現(xiàn)或加劇。如降壓藥。,,（7）特異質(zhì)反應(yīng)： 由于機(jī)體的特異質(zhì)而產(chǎn)生的特異性不良反應(yīng)。特點(diǎn)：非免疫反應(yīng)，可能與遺傳異常有關(guān)的反應(yīng)。,,(8)三致作用： 致癌、致畸、致突變反應(yīng)，也屬于慢 性毒性反應(yīng) 范疇。,受體理論是藥效學(xué)的基本理論之一。它從分子水平闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過(guò)程，是解釋藥物的藥理作用、作用機(jī)制、藥物分子結(jié)構(gòu)和效應(yīng)之間關(guān)系的一種

7、基本理論。,第二節(jié) 受體理論,一 、 受體的概念和特性,1、受體（receptor）：是存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)的大分子化合物，能識(shí)別、結(jié)合特異性配體并產(chǎn)生特定效應(yīng)。,,2、配體（ligand）：能與受體結(jié)合的特異性物質(zhì)稱(chēng)配體。配體 a)內(nèi)源性：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、自身活性物質(zhì) b)外源性：藥物受體上能與配體相結(jié)合的活性基團(tuán)，稱(chēng)為受點(diǎn)或位點(diǎn)。,3、 受體的特性,①高親和力 (Affin

8、ity ) 1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應(yīng) ②特異性（Specificity） ③立體選擇性 ④結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)一性⑤飽和性 (Saturable): 與受體數(shù)量有限有關(guān) ⑥可逆性 (Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換⑦區(qū)域分布性：不同組織或同一組織的不同區(qū)域，受體類(lèi)型及密度不同。,4、受體的調(diào)節(jié),向下調(diào)節(jié)：受體長(zhǎng)期反復(fù)與激動(dòng)藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)?dòng)藥的敏感性降低。（可解釋耐受性）向上調(diào)節(jié)：

9、受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行栽黾印? 可解釋反跳現(xiàn)象）,二、受體學(xué)說(shuō),（一）占領(lǐng)學(xué)說(shuō) Clark（1926）首先提出受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)（occupation theory），認(rèn)為藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比.50年代，Arien和Stephenson修正占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：產(chǎn)生最大效應(yīng)不一定占領(lǐng)全部受體●親和力： 藥物與受體的結(jié)合能力●內(nèi)在活性：或稱(chēng)效能（efficacy），是指藥物激動(dòng)受體產(chǎn)生最

10、大效應(yīng)的能力.,,（二）速率學(xué)說(shuō),,（三）變構(gòu)學(xué)說(shuō)（二態(tài)學(xué)說(shuō)） ●無(wú)活性的靜息態(tài)（R） ●有活性的活化態(tài)（R*） 1.激動(dòng)劑 可與 R*結(jié)合引起生物效應(yīng) 2.拮抗劑對(duì)R親和力較大，結(jié)合后不產(chǎn)生生理效應(yīng) 3.部分激動(dòng)劑與R*及R都有一定的親和力。但內(nèi)在活性低，作用微弱,1、根據(jù)其存在位置可分為三類(lèi)：①細(xì)胞膜受體，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體等。

11、 ②細(xì)胞漿受體，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等。③細(xì)胞核受體如甲狀腺素受體。,三、受體類(lèi)型,,2、根據(jù)受體的結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程分:門(mén)控離子通道型受體G蛋白偶聯(lián)型受體具有酪氨酸激酶活性受體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)性的受體,,,,配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變 酪氨酸激酶活化 酪氨酸殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),,,,

12、,,,,,,,,四、第二信使,受體在識(shí)別相應(yīng)配伍并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使將獲得的信息增強(qiáng)，另外，整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng) 1、cAMP 2、cGMP 3、磷酸肌醇 4、鈣離子,五、藥物與受體的結(jié)合,與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān).受體與藥物是如何結(jié)合的？結(jié)合：通過(guò)分子間的吸引力（范德華力）、離子鍵、氫鍵，形成藥物受體復(fù)合物。少數(shù)藥物通過(guò)共價(jià)鍵形成復(fù)合物，不易解離，藥效

13、持久。兩個(gè)條件：藥物與受體結(jié)合后引起生理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件：親和力和內(nèi)在活性。,藥物和特異性受體結(jié)合方式:,一、作用于受體的藥物分類(lèi)：（一）激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑1、激動(dòng)劑 ：能激活受體的藥物。與受體有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)的藥物。2. 部分激動(dòng)劑：具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)。即使?jié)舛仍黾?，也不能達(dá)到完全激動(dòng)劑那樣的最大效應(yīng)，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動(dòng)劑的部分生理效

14、應(yīng)。,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,（二）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗,拮抗劑：能阻斷受體活性的配體。有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性藥物。,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與藥效,1.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 可與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)相同的受體，其結(jié)合是可逆的.,2非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 拮抗劑B與激動(dòng)劑A雖不爭(zhēng)奪相同的受體， 但它與受體結(jié)合后妨礙激動(dòng)劑A與特異性受體結(jié)合，即使不斷提高A藥濃度，也不能達(dá)到單獨(dú)使用A藥時(shí)的最大效應(yīng)，這種拮抗劑稱(chēng)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與藥效,二

15、、藥物作用機(jī)制,非特異性藥物作用機(jī)制: 與藥物的理化性質(zhì)有關(guān).1.滲透壓作用:如甘露醇的脫水作用.2.脂溶作用:如全身麻醉藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用.3.影響PH:如抗酸藥中和胃酸.4.絡(luò)合作用:如二巰基丙醇絡(luò)合汞,砷等重金屬離子而解毒.,,特異性藥物作用機(jī)制：,主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。這些藥物大部分作用于酶和受體。如.對(duì)受體的激動(dòng)或拮抗（嗎啡、阿托品等）、影響酶的活性、影響離子通道等。,藥物作用的特異性取決

16、于藥物特異化學(xué)結(jié)構(gòu).,三、藥物的構(gòu)效關(guān)系,,,定義:在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，亦與藥效的強(qiáng)弱有關(guān)。即血藥濃度的高低與藥效的強(qiáng)弱有關(guān)，這種劑量與效應(yīng)的關(guān)系稱(chēng)量-效關(guān)系。量-效關(guān)系可以用量-效曲線來(lái)表示（或濃度－效應(yīng)曲線） 。,四、藥物的量效關(guān)系,量效曲線說(shuō)明量效關(guān)系存在以下四個(gè)規(guī)律：1.       藥物必須達(dá)到一定的劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)。2.

17、60;      在一定范圍內(nèi)劑量增加，效應(yīng)增加。3.       效應(yīng)的增加不是無(wú)限的。4.       量效曲線的對(duì)稱(chēng)點(diǎn)在50%處，對(duì)劑量的變化反應(yīng)最為靈敏。,量-效曲線,量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)曲線由于所觀察的藥理效應(yīng)指標(biāo)不同，可分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)的量-效關(guān)系。,1、

18、量反應(yīng),藥理效應(yīng)的高低或多少可用數(shù)字或量的分級(jí)表示，如心率、血壓等，這種反應(yīng)類(lèi)型稱(chēng)為量反應(yīng)。觀察的藥理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性（有效與無(wú)效，存活與死亡、出現(xiàn)與不出現(xiàn)）表示稱(chēng)質(zhì)反應(yīng)。,2.質(zhì)反應(yīng),,,,,量-效曲線上的特征位點(diǎn),1）.最小有效量(閾劑量):能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（或最小濃度)。2）.極量:出現(xiàn)療效的最大劑量，安全用藥的最大限度。3）最大效應(yīng)（maximum efficacy,Emax),,4）.最小中毒量:出現(xiàn)中毒癥

19、狀的最小劑量稱(chēng)最小中毒量. 5）.常用量（治療量）:比閾劑量大,比極量小的劑量，比最小中毒量小得多.6）最小致死量（lethal dose）: 導(dǎo)致死亡的劑量,,,7）半數(shù)有效量（50% effective dose，ED50）： 是能引起50%陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的濃度（或劑量）。8）半數(shù)致死量（LD50）指半數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。,,9）藥物的效能和效價(jià)強(qiáng)度或效價(jià)(potency):是指能產(chǎn)

20、生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量的差別。效能(efficacy):藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)。,,,,,,,,1/2EAmax,,1/2EBmax,A,效應(yīng),劑量（或濃度）,,,,最大效應(yīng)的百分率,1.0,0.6,B,對(duì)數(shù)劑量（或濃度）,圖2-15 量反應(yīng)的量效關(guān)系,,,,,,,A,B,0.4,0.2,0,0.8,EAmax,EBmax,,效能,,強(qiáng)度,強(qiáng)度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。一般來(lái)講藥物的效能更為重要, 因?yàn)樾?/p>

21、能高的藥物會(huì)比效能低的藥物取得更好的治療效果。當(dāng)然藥物的價(jià)值除了效價(jià)和效能之外，還必須結(jié)合其安全范圍進(jìn)行綜合分析，才能作出科學(xué)評(píng)價(jià) 。,10）治療指數(shù)（therapeutic index ， TI） TI＝LD50/ED50。 是表示藥物安全性的指標(biāo)，此數(shù)值越大越安全。安全指數(shù)（SI） ：用LD5/ED95表示。安全界限:（LD1-ED99）/ED99表示。 用后二者評(píng)價(jià)藥物的安全性，比用治療指數(shù)

22、評(píng)價(jià)更好。在臨床上，有時(shí)也用安全范圍。安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的距離，距離愈大愈安全。,,,,,測(cè)定LD50/ED50的意義,1）反映藥物毒性的大小和藥物效價(jià)2）評(píng)價(jià)藥物的安全性3）申報(bào)新藥過(guò)程中必須具備的藥效學(xué)資料。,,補(bǔ)充EC50 LC50IC50:半數(shù)抑制濃度，一種藥物能將抑制50%細(xì)胞生長(zhǎng)、病毒復(fù)制等所需的濃度。,作業(yè),一、  名詞解釋?zhuān)?1、不良反應(yīng) 2、副作用 3、毒

23、性反應(yīng) 4、后遺效應(yīng) 5、變態(tài)反應(yīng) 6、劑量-效應(yīng)關(guān)系三、簡(jiǎn)答題： 1. 從藥物的量-效曲線可獲得哪些重要信息？ 2.  什么是治療指數(shù)和安全范圍，治療指數(shù)和安全范圍的意義？ 3、量反應(yīng)的量效曲線和質(zhì)反應(yīng)的量效曲線區(qū)別. 4、激動(dòng)藥和拮抗藥的區(qū)別. 5、效能和效價(jià)強(qiáng)度的區(qū)別.,,請(qǐng)查閱文獻(xiàn)1、舉例說(shuō)明藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系。2、有那些方法計(jì)算E