SM-1抗腫瘤藥效學(xué)及初步機(jī)制研究.pdf

1、腫瘤的發(fā)生是個(gè)多病因、多步驟的復(fù)雜過程。腫瘤又屬于基因序列和表達(dá)異常的細(xì)胞疾病，其基因組不穩(wěn)定、細(xì)胞類型具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，同時(shí)又有強(qiáng)大的抗凋亡能力，體現(xiàn)為細(xì)胞凋亡與增殖的失衡。通過選擇性激活細(xì)胞凋亡信號(hào)通路是較為理想的抗腫瘤療法。大量研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡的發(fā)生都會(huì)伴有Procaspase-3的激活，而腫瘤細(xì)胞中凋亡激活通路受阻，Procaspase-3含量較高。因此，在凋亡反應(yīng)中的最終一步選擇性的重新激活Procaspase-3是一種理想

2、的抗腫瘤治療策略。SM-1是深圳湘雅生物醫(yī)藥研究院篩選出來的活性化合物。前期研究發(fā)現(xiàn)， SM-1具有較好的抗腫瘤活性，是一種激活Procaspase-3的小分子靶向候選藥物。本研究從體內(nèi)、體外探究SM-1抗腫瘤作用及其初步機(jī)制研究。
　　首先，通過流式細(xì)胞儀檢測(cè) SM-1對(duì)人胃癌 BGC-823和人結(jié)腸癌 HCT116細(xì)胞凋亡率的影響，結(jié)果表明SM-1體外能夠明顯誘導(dǎo)HCT116和BGC-823細(xì)胞凋亡。在SM-1濃度達(dá)到8μM時(shí)

3、，人胃癌BGC-823早期凋亡和晚期凋亡率達(dá)到了17.93％和13.24%，人結(jié)腸癌 HCT116細(xì)胞早期凋亡和晚期凋亡率達(dá)到了24.31%和21.83%。Hoechst33258染色實(shí)驗(yàn)結(jié)果，與正常組相比，8μM SM-1濃度下，發(fā)生凋亡細(xì)胞數(shù)增多，以及細(xì)胞核表現(xiàn)出致密濃染。流式細(xì)胞儀檢測(cè)SM-1對(duì)線粒體膜電位影響，結(jié)果表明 SM-1能夠?qū)е?BGC-823細(xì)胞線粒體膜電位的下降。通過Western Blot結(jié)果表明SM-1能夠活化P

4、rocapase-3為Capase-3，且呈現(xiàn)一定的劑量依賴性。體外細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)表明SM-1對(duì)受試的各腫瘤細(xì)胞均具有較強(qiáng)的抑制活性，不同濃度的 SM-1對(duì)受試腫瘤細(xì)胞的平均半效濃度 IC50范圍為0.13μg/ml-13.82μg/ml,而表示作用強(qiáng)度的最大抑制效應(yīng) Imax范圍也達(dá)到70.55%-99.94%。
　　其次體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SM-1對(duì)人胃癌BGC-823、人結(jié)腸癌COLO205、人肝癌 HepG2皮下移植瘤