甲亢治療藥物選擇

1、抗甲狀腺藥物的臨床應(yīng)用,解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 巴建明,內(nèi)容,甲亢的病因甲亢的診斷及鑒別診斷甲亢的治療方式及抗甲狀腺藥物的應(yīng)用,甲狀腺功能亢進癥,病因 Graves病 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢(多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫) 自主高功能腺瘤（Plummer disease） 碘甲亢 垂體性甲亢

2、 hCG相關(guān)性甲亢 Graves病最常見，占所有甲亢的85%,診斷,Graves甲亢： 甲亢臨床表現(xiàn) 甲狀腺彌漫性腫大 T3、T4↑、TSH↓，TRAb陽性 或伴有突眼、脛前粘液性水腫等,治療,一般治療： 注意休息 補充足夠熱量和營養(yǎng)、糖、蛋白質(zhì)和

3、Vit B 失眠較重者可給鎮(zhèn)靜安眠劑 心悸明顯者給β受體阻滯劑,治療,針對甲亢治療： 抗甲狀腺藥物 131I 手術(shù),The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002;Vol. 87:3583-3589Arterial Embolization: A Novel Approach to Thyroid A

4、blative Therapy for Graves’ Disease Haipeng Xiao, Wenquan Zhuang, Shenming Wang, Binjie Yu, Guorui Chen, Muheng Zhou and Norman C. W. Wong,抗甲狀腺藥物,抑制甲狀腺激素合成的機制對自身免疫的可能影響臨床考慮和爭議用哪種藥物？如何應(yīng)用？抗甲藥物治療？放射性碘治療？,一名20歲未婚女性，因G

5、raves’病典型癥狀和體征就診。有輕度眼征，甲狀腺增大為正常的1.5倍。甲狀腺功能如下： FT4 2.3 ng/dl (0.8-1.8) T3 250 ng/dl (80-180) TSH <0.1 mU/L 24 hr RAIU = 40%接下來該如何處理?,Graves病治療：概述,優(yōu)點,甲減,,其它缺點,花費,GD治療現(xiàn)狀美國甲狀腺學(xué)會調(diào)查結(jié)果Solo

6、mon B et al. 1991,Thyroid 1997,日、韓、中三國的碘-131治療GD方案中，患者選擇和限制條件的差異,Tominaga et al. 1997,,,,老年患者,年輕患者,Tominaga et al. 1997,,,,,腫大的甲狀腺,無甲狀腺腫,ATD治療后復(fù)發(fā),手術(shù)后復(fù)發(fā),一名20歲未婚女性，因Graves’病典型癥狀和體征就診。有輕度眼征，甲狀腺增大為正常的1.5倍。甲狀腺功能如下：FT4 2.3

7、ng/dl (0.8-1.8) ; T3 250 ng/dl (80-180) ; TSH <0.1 mU/L; 24 hr RAIU = 40%與患者討論了各種治療手段后，患者更愿意接受一個療程的抗甲狀腺藥物治療,問 題:,哪個藥物最好? 治療要持續(xù)多長時間?如果她想進行放射性碘治療，是否推薦她先進行抗甲狀腺藥物治療?她有抗甲狀腺藥物治療的適應(yīng)癥嗎?,,6-丙基, 2-硫脲嘧啶 (PTU),1 甲基, 2 巰基咪唑

8、(MMI),,抗甲狀腺藥物,,,硫脲,抗甲狀腺藥物：作用機制,抑制甲狀腺對碘的利用有機化(碘與甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基相結(jié)合)抑制碘化酪氨酸的“偶聯(lián)”抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化（僅PTU有此作用）可能有免疫抑制作用,甲狀腺內(nèi),抗甲狀腺藥物的作用機制,1,2,,抑制TPO催化的酪氨酸殘基碘化,對甲狀腺內(nèi)淋巴細胞和免疫系統(tǒng)的作用,抗甲狀腺藥物的使用,兩種使用方案：長期治療(1-2年)“緩解”，可能實現(xiàn)，也可能不實現(xiàn) 短期治療(幾周到

9、幾個月)為放射性碘治療或手術(shù)治療“改善患者病情”或“前期準備”,抗甲狀腺藥物治療甲狀腺毒癥：基本事項,起始劑量PTU：100 mg tid他巴唑：單次劑量10-30 mg/d：20-30倍藥效而非10倍甲狀腺功能在4-12周恢復(fù)正常取決于治療前的病情嚴重程度甲狀腺大小藥物劑量,Graves甲亢的治療,,他巴唑MMI 10-15mg tid,PTU 100-150mg q8h,,4-6周, 甲功正常,,減MMI 10mg,

10、,每4-8周減MMI 5-10mg,抗甲狀腺藥物 — 使用方法,Graves甲亢的治療,抗甲狀腺藥物—使用方法,哪種藥物最好?有效性依從性毒性,需討論的問題,MMI和PTU 治療Graves病甲亢的比較Nakamura et al. JCEM 2007,Nakamura et al. JCEM 2007,FT4 > 7 ng/dl,MMI和PTU 治療Graves病甲亢的比較12周時嚴重甲亢組FT3恢復(fù)正常的比例%,劑量

11、有影響嗎？不同基礎(chǔ)T4和藥物劑量組的甲亢患者治療4周時的有效比例,Page et al. 1996,Page et al. 1996,,劑量有影響嗎？不同基礎(chǔ)T4和藥物劑量組的甲亢患者治療4周時的有效比例,*依從 = 服用80%的藥物,MMI vs. PTU 依從性* Nicholas et al. So Med J 1995,哪種藥物? 藥物毒性,MMI和PTU 治療Graves病甲亢的比較Nakamura et al.

12、JCEM 2007,1990-2007期間美國因PTU誘發(fā)肝衰竭而接受肝臟移植的患者數(shù)量 (N = 23),UNOS未發(fā)表資料,小結(jié)：哪個藥物最好?,問 題:,你將對她進行多長時間的治療?療程長短是否影響獲得緩解的機會？,維持期治療：多長時間?4項隨機研究結(jié)果的比較,她適合首選進行抗甲狀腺藥物治療嗎?治療前的哪些因素預(yù)示著患者是不是適合首選抗甲狀腺藥物治療？,需討論的問題,首選抗甲狀腺藥物治療：疾病相關(guān)因素,,154例GD兒童患

13、者，應(yīng)用CBZ治療24個月 中位年齡11.9歲，CBZ治療停止后隨訪2年,Kaguelidou et al. JCEM 2008,Score 0-3,Score 4-7,Score > 8,Group A,Group B,Group C,問 題:,哪種藥物最好? MMI要對她進行多長時間的治療? 1-2 年藥物劑量有影響嗎? 是的，但是不影響緩解率她適合首選抗甲狀腺藥物治療嗎? 是的,65歲女患， 6個月來體重下降

14、20磅，緊張焦慮、心慌體格檢查：房顫，心率110次/分。無突眼，眼球活動無受限。甲狀腺未觸及。除了有細微的震顫外，沒有明顯陽性體征實驗室檢查：FT4 2.6， T3 250 ， TSH <0.005. 甲狀腺掃描顯示甲狀腺大小正常，攝取功能一致。24小時吸碘率37%,你推薦她接受放射性碘治療,應(yīng)當(dāng)對該患者進行放射碘治療前的抗甲狀腺藥物治療?預(yù)防甲狀腺功能惡化 (甲亢危象)?因為她的心臟狀態(tài)?,放射碘前的ATD治療是

15、否能預(yù)防并發(fā)癥？ATD在放射碘治療前的作用：Meta分析Walter MA et al. BMJ 2007,7項研究對RAI治療后的甲狀腺功能進行了監(jiān)測,放射碘治療前的ATD使用：ATA會員調(diào)查Solomon B. et al JCEM 1990,,,Stensvold et al. 1997,,Chiovato et al. JCEM 1998,基礎(chǔ)TSAb測不出,基礎(chǔ)TSAb可測出,抗甲狀腺藥物的使用,兩種使用方案：長期治療(

16、1-2年)“緩解”，可能實現(xiàn)，也可能不實現(xiàn) 短期治療(幾周到幾個月)為放射性碘治療或手術(shù)治療做“前期準備”,ATD預(yù)治療對131-I治療GD后甲狀腺激素急性改變的影響,Burch et al. 2001,FT4,FT3,未預(yù)先治療,,,預(yù)先治療,Burch et al. 2001,放射碘治療后TSHR抗體的變化：接受和未接受他巴唑預(yù)治療者的比較,Andrade et al. 2004,放射碘治療甲亢后繼續(xù)應(yīng)用他巴唑的情況Bonn

17、ema et al. Eur J Endocrinol 2003,149例患者應(yīng)用MMI治療3個月使甲功正常RAI治療后隨機接受或不接受MMI治療7天隨訪12個月,,,,,,,,,,繼續(xù)應(yīng)用ATD,未繼續(xù)應(yīng)用ATD,,,未繼續(xù)應(yīng)用ATD,繼續(xù)應(yīng)用ATD,RAI治療后MMI對早期甲狀腺功能的影響：隨機對照研究,79例患者僅接受RAI治療80例患者在RAI治療4天后接受MMI 10mg tid治療患者在年齡、性別、甲狀腺大小和RAI

18、劑量方面均匹配,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,weeks,,,,,MMI,No,MMI,Kung et al. 1995,,達到T4正常的時間,,P<0.02,*,RAI治療前和治療后應(yīng)用ATD是否對一些患者有益處？,前瞻性研究結(jié)果顯示ATD治療一旦停止，T4 和T3 水平即刻升高但是，RAI治療前和治療后應(yīng)用ATD將會使甲狀腺功能更快恢復(fù)并維持正常關(guān)于與放射

19、性碘治療相關(guān)的甲亢惡化，目前仍沒有確切的證據(jù)，但是ATD不能預(yù)防病情加重，但可以使惡化程度減輕在老年人和有心血管疾病的甲亢患者中，RAI治療前應(yīng)當(dāng)進行ATD預(yù)治療,GD的治療：最佳的治療方法是什么？,沒有“最佳”的治療方法三種方法 (ATD, RAI, 手術(shù)) 有著同樣的患者滿意度RAI 和ATD的治療花費-效果比相似治療方法的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的具體情況個體化應(yīng)當(dāng)基于現(xiàn)實，但是常常情感決定了選擇所有三種方法都是有效并相對安

20、全的,GD治療5年后TSHR抗體的變化Laurberg et al. Eur J. Endocrinol 2008,Cooper NEJM 2005,總 結(jié),ATD仍然是目前Graves甲亢治療的主要手段抑制甲狀腺激素合成對自身免疫的可能影響通常首選甲巰咪唑，起效快，相對安全療程1-2年RAI治療前和治療后應(yīng)用ATD將會使甲狀腺功能更快恢復(fù)并維持正常,甲狀腺結(jié)節(jié)(Thyroid nodule),流行病學(xué),一般人群中甲狀腺

21、結(jié)節(jié)的患病率：觸診3%-7%，超聲20%-70% 。 絕大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)為良性，惡性只占5%。,診 斷,核心：鑒別結(jié)節(jié)的良、惡性。詳細病史采集和全面體格檢查是正確診斷基礎(chǔ)。,病史,重點關(guān)注：年齡性別頭頸部放射線檢查治療史結(jié)節(jié)大小、增長速度局部癥狀甲狀腺功能異常相關(guān)癥狀家族史：甲狀腺腫瘤、甲狀腺髓樣癌、MEN2型、家族性多發(fā)性息肉病等。,體格檢查,應(yīng)重點關(guān)注：結(jié)節(jié)的數(shù)目、大小、質(zhì)地、活動度、壓痛、局部淋巴結(jié)腫大等。,臨

22、床表現(xiàn),查體或超聲檢查發(fā)現(xiàn)；多數(shù)無癥狀；極少數(shù)有局部壓迫表現(xiàn)；少數(shù)有甲狀腺功能異常，甲亢或甲減表現(xiàn)。,提示惡性病變可能的臨床證據(jù),有頸部放射線檢查治療史有甲狀腺髓樣癌或MEN2家族史 年齡小于20歲或大于70歲 男性 結(jié)節(jié)短期內(nèi)明顯增大出現(xiàn)局部壓迫癥狀，包括持續(xù)性聲音嘶啞、發(fā)音困難、吞咽困難和呼吸困難結(jié)節(jié)質(zhì)地硬、形狀不規(guī)則、固定伴頸部淋巴結(jié)腫大,實驗室檢查,甲狀腺功能檢查所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者都應(yīng)行血清TSH和甲狀腺激

23、素水平測定。絕大多數(shù)惡性結(jié)節(jié)患者甲功正常。如果血清TSH低于正常且核素顯像提示高功能結(jié)節(jié)時，該結(jié)節(jié)幾乎都是良性。,輔助檢查,高清晰甲狀腺超聲檢查甲狀腺核素顯像甲狀腺MRI和CT檢查甲狀腺細針吸取細胞學(xué)活檢（FNAC）,甲狀腺超聲檢查,是評價甲狀腺結(jié)節(jié)最敏感的檢查方法所有懷疑有甲狀腺結(jié)節(jié)或已有甲狀腺結(jié)節(jié)患者都需行此項檢查不僅可用于判別結(jié)節(jié)性質(zhì)，也可在超聲引導(dǎo)下對甲狀腺結(jié)節(jié)進行定位、穿刺、治療和隨診報告內(nèi)容應(yīng)包括：結(jié)節(jié)的位置

24、、形態(tài)、大小、數(shù)目、結(jié)節(jié)邊緣狀態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、回聲特征、血流狀況和頸部淋巴結(jié)情況隨訪觀察結(jié)節(jié)大小的變化,甲狀腺超聲提示結(jié)節(jié)惡性變的特征,微小鈣化；結(jié)節(jié)邊緣不規(guī)則；結(jié)節(jié)內(nèi)血流信號紊亂,甲狀腺核素顯像,惟一一種能評價結(jié)節(jié)功能狀態(tài)的影像學(xué)檢查方法。依結(jié)節(jié)對放射性核素攝取能力可將結(jié)節(jié)分為 “熱結(jié)節(jié)”、“溫結(jié)節(jié)”和“冷結(jié)節(jié)”?！盁峤Y(jié)節(jié)”占10%，“冷結(jié)節(jié)”占80%。,“熱結(jié)節(jié)”中99% 為良性，惡性極為罕見；“冷結(jié)節(jié)”中惡性率5％－8％

25、。因此，用“冷結(jié)節(jié)”來判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性幫助不大。,甲狀腺MRI和CT檢查,在甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)和結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷方面， MRI或CT不如甲狀腺超聲敏感，而且價格昂貴。故不推薦常規(guī)使用。在評估甲狀腺結(jié)節(jié)與周圍組織的關(guān)系，特別是用于發(fā)現(xiàn)胸骨后甲狀腺腫上有特殊診斷價值。,甲狀腺細針吸取細胞學(xué)活檢（FNAC）,是鑒別結(jié)節(jié)良、惡性最可靠、最有價值的診斷方法文獻報道敏感性83%，特異性92％，準確性95%懷疑惡性變者均應(yīng)進行FNACFNA

26、C可用于術(shù)前明確癌腫的細胞學(xué)類型，有助于確定手術(shù)方案值得注意是FNAC不能區(qū)分濾泡狀癌和濾泡細胞腺瘤,值得注意的幾點,結(jié)節(jié)的良、惡性與結(jié)節(jié)的大小無關(guān)，直徑小于1.0cm的結(jié)節(jié)中，惡性并不少見；結(jié)節(jié)的良、惡性與結(jié)節(jié)是否可觸及無關(guān)；結(jié)節(jié)的良、惡性與結(jié)節(jié)單發(fā)或多發(fā)無關(guān)；結(jié)節(jié)的良、惡性與結(jié)節(jié)是否合并囊性變無關(guān)。,治療,甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的處理良性結(jié)節(jié)的處理可疑惡性和診斷不明甲狀腺結(jié)節(jié)的處理,良性結(jié)節(jié)的處理,絕大多數(shù)甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者，

27、不需要特殊治療。需要隨診，每6月-12月隨診一次。甲狀腺超聲檢查，必要時重復(fù)FNAC。只有少數(shù)患者需要手術(shù)、藥物和PEI等治療。,良性結(jié)節(jié)的幾種治療方法,L-T4抑制治療手術(shù)治療超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮酒精注射（PEI）放射性131碘治療,手術(shù)治療——適應(yīng)癥,甲狀腺結(jié)節(jié)患者出現(xiàn)局部壓迫癥狀伴有甲狀腺功能亢進結(jié)節(jié)進行性增大FNAC提示可疑性癌變,可疑惡性和診斷不明甲狀腺結(jié)節(jié)的處理,甲狀腺囊性或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)，經(jīng)FNAC檢查不能明確診斷者