甲亢的藥物治療

1、甲亢的藥物治療,山東省立醫(yī)院,內(nèi)分泌科 張海清,內(nèi)容,概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關(guān)因素Graves’病治療的推薦方案,甲亢的定義,甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Hyperthyroidism）簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢，也稱(chēng)甲狀腺毒癥是指甲狀腺病態(tài)地合成與分泌過(guò)量甲狀腺激素,或甲狀腺外的原因?qū)е卵h(huán)中甲狀腺素濃度過(guò)高，作用于全身組織引起的一系列高代謝征群主要臨床表現(xiàn)為多食、消瘦、畏熱，多汗、心悸、激動(dòng)、眼球突出、甲狀腺腫大等甲亢是指甲狀腺本身合成

2、并釋放甲狀腺素過(guò)多，而甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis），則囊括了所有原因引起的高循環(huán)甲狀腺素血癥,甲亢的病因,甲狀腺性： Graves病(毒性彌漫性甲狀腺腫) 多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫 毒性腺瘤垂體性甲亢伴瘤綜合征暫時(shí)性甲亢： 亞急性甲狀腺炎 慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎，Hashimoto’thyroditis),Graves病,甲亢的主要病因，占甲亢的85%左右女：男

3、=4-8：1是自身免疫性甲狀腺病（AITD)的一種 TSH受體抗體（TRAb）與TSH受體結(jié)合而產(chǎn)生類(lèi)似于TSH的生物學(xué)效應(yīng),簡(jiǎn)稱(chēng)GD,臨床表現(xiàn) 甲狀腺?gòu)浡阅[大和高代謝癥候群；部分典型病例伴有突眼和/或脛前粘液性水腫；少數(shù)病例表現(xiàn)為甲狀腺功能正常的眼病,GD甲亢的治療概況,傳統(tǒng)GD治療方法：抗甲狀腺藥物治療放射性碘治療手術(shù)甲狀腺動(dòng)脈介入治療甲亢病因、病理生理和病程呈現(xiàn)多樣性，治療上需要因人而異，個(gè)體化。,區(qū)域選

4、擇的差異,,,內(nèi)容,概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關(guān)因素Graves’病治療的推薦方案,患者是否為以ATD作為一線(xiàn)治療的合適候選人？,ATD作為甲亢的決定性治療指證：（1）青少年及兒童甲亢患者；（2）病情較輕，病程較短，甲狀腺腫大程度較輕者；（3）患甲亢的孕婦；（4）甲狀腺次全切除后復(fù)發(fā)，又不適于用放射性碘治療者；（5）甲亢伴嚴(yán)重突眼者，可先用抗甲狀腺藥物；（6）甲亢伴心臟病，出血性疾病，不適于放射性碘治療者。,決定藥

5、物治療后醫(yī)師面臨的問(wèn)題,應(yīng)采用哪種藥物？甲巰咪唑？PTU？治療多長(zhǎng)時(shí)間能達(dá)到緩解？藥物劑量對(duì)疾病緩解是否有影響？多大的初始劑量能使患者的病情得到控制？治療過(guò)程中是否同時(shí)，或在ATD治療后予以甲狀腺素可減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)會(huì)？,抗甲狀腺藥物,抗甲狀腺藥物的作用機(jī)制甲巰咪唑和PTU的特點(diǎn)比較抗甲狀腺藥物的副反應(yīng),抗甲狀腺藥物的作用機(jī)制,甲狀腺內(nèi)的作用：ATD在甲狀腺中濃聚. 通過(guò)阻止甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基被甲狀腺氧化酶介導(dǎo)的碘化

6、,而抑制甲狀腺素的合成.有研究顯示ATD抑制甲狀腺受體的轉(zhuǎn)錄,阻斷甲狀腺素的外周作用.,甲狀腺外的作用: # PTU阻斷T4-T3轉(zhuǎn)換；其它作用： # 免疫抑制作用,如抗體/免疫分子等隨甲亢控制而降低; # 誘導(dǎo)甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞凋 亡,HLAⅡ分子表達(dá)下降; # 甲狀腺內(nèi)抑制性T增加,輔 助T降低,NK,T減少.,甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶作用特點(diǎn)的比較,甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶,作用特性每日需要量投藥間期使

7、甲狀腺功能恢復(fù)正常的時(shí)間 二者存在著差異,甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療屬性,甲巰咪唑 丙基硫氧嘧啶血清峰濃度 1-2小時(shí) 1－2小時(shí)24h抑制 TPO 72.5% 28.6%每日治療劑量開(kāi)始

8、 15-30mg 150-300mg長(zhǎng)期 2.5-10mg 50-200mg每日給藥次數(shù) 開(kāi)始 1-3 2-4長(zhǎng)期

9、 1 1-2甲功正常達(dá)到時(shí)間X±SD 6.7 ±4.6周 16.8 ±13.7周血漿蛋白結(jié)合 低

10、 高(80%-90%)通過(guò)胎盤(pán)、乳汁 微量 極微量抑制T4 T3 無(wú) 有,,,,,,,,,,甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療比較,甲巰咪唑的療效優(yōu)于PTU，每日給藥1-2次，較低劑量，可較快地取得治療上的

11、滿(mǎn)意療效。PTU有其特殊的優(yōu)點(diǎn)：大劑量（600mg）可抑制T4向T3的轉(zhuǎn)變，用于甲亢危象的搶救PTU透過(guò)胎盤(pán)少，用于妊娠甲亢,甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶,無(wú)論甲巰咪唑還是PTU，均在腸道快速吸收，血清峰濃度為1-2小時(shí)。藥物的血清水平與抗甲狀腺作用不相關(guān)，藥物可在甲狀腺內(nèi)蓄積，與同時(shí)測(cè)定的血漿濃度比較，甲狀腺內(nèi)的濃度顯著高于血漿中的濃度。甲巰咪唑作用時(shí)間長(zhǎng)，可每天一次給藥，PTU通常需要每天2-3次給藥。,抗甲狀腺藥物的副反應(yīng),

12、抗甲狀腺藥物的副反應(yīng),輕微不良反應(yīng)粒細(xì)胞減少肝損害ANCA相關(guān)小血管炎,輕微不良反應(yīng),約5％的病人發(fā)生輕微不良反應(yīng)，包括皮膚反應(yīng)(通常為蕁麻疹或斑疹)、關(guān)節(jié)痛和胃腸道不適，兩藥的發(fā)生率相同。處理方法：1、在繼續(xù)用藥的同時(shí)增加抗組胺藥物，可取得緩解。2、換另一種ATD，但高達(dá)50%的病人可能存在兩種藥物的交叉反應(yīng)。出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時(shí)，應(yīng)立即停止藥物治療。該癥狀可能是嚴(yán)重的游走性多關(guān)節(jié)炎的前兆。3、放棄抗甲狀腺藥物治療，采用放射性

13、碘治療。,粒細(xì)胞減少或缺乏,白細(xì)胞減少 <4.0×109/L中性粒細(xì)胞減少 <2.0×109/L 粒細(xì)胞缺乏癥 重度 <0.5×109/L,發(fā)生率,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告的發(fā)生率大約為0.3-0.6%。MMI和PTU均可誘發(fā)本癥。至今為止尚無(wú)特殊的檢查預(yù)測(cè)該并發(fā)癥的發(fā)生。粒細(xì)胞缺乏通常出現(xiàn)在藥物治療最初的3個(gè)月內(nèi)，在此期間定期白細(xì)胞監(jiān)測(cè)仍為主要的觀察和檢

14、測(cè)手段。,粒細(xì)胞減少或缺乏,粒缺必須與暫時(shí)性輕度粒細(xì)胞減少癥(低于1500／mm3)進(jìn)行鑒別，后者見(jiàn)于GD患者。在開(kāi)始治療之前，必須進(jìn)行基線(xiàn)白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)。 大多數(shù)粒缺發(fā)生在治療最初90天內(nèi)，但在治療后1年或數(shù)年也可發(fā)生。研究顯示，老年病人發(fā)生粒缺的危險(xiǎn)較高，死亡率也較高告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。必須注意：既往藥物治療無(wú)不良事件者仍可發(fā)生粒缺，尤其在病情復(fù)發(fā)再次接受ATD治療時(shí)。,粒細(xì)胞減少或缺乏的治療,白

15、細(xì)胞減少通常不需停藥，減少M(fèi)MI劑量，加用升白細(xì)胞藥多可糾正。因GD本身可以引起粒細(xì)胞減少，治療前粒細(xì)胞減少者使用ATD后，粒細(xì)胞可逐漸升高。為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的前3個(gè)月內(nèi)，每周查白細(xì)胞1次。WBC<4000加用升白藥；WBC<3000或中性粒細(xì)胞<1500需停藥觀察。,ATD致肝功能受損的臨床表現(xiàn),藥物性肝損可見(jiàn)于任何年齡段，根據(jù)損害程度可表現(xiàn)為：亞臨床肝損害病人無(wú)相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常，ALT

16、升高幅度為正常上限的3倍以?xún)?nèi)，持續(xù)時(shí)間較短。其發(fā)生率高達(dá)30%。顯著肝損害病人常有相應(yīng)癥狀．如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛、黃疸，癥狀雖無(wú)特異性，但與肝損害有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異常。多為進(jìn)行性加重。發(fā)生率約為1% 。,藥物性肝損,PTU肝損害為變態(tài)反應(yīng)性肝炎伴肝細(xì)胞損傷?；顧z顯示以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。,他巴唑肝損害以肝內(nèi)淤膽為主?；顧z顯示肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)得到保留，有小管內(nèi)膽汁淤積和輕度門(mén)靜脈周?chē)?/p>

17、癥。主要表現(xiàn)為膽紅素升高。,ATD引起的肝損害多見(jiàn)于用藥后3個(gè)月內(nèi)．有文獻(xiàn)報(bào)道,最早服藥1天內(nèi)發(fā)生．最長(zhǎng)可在1年后發(fā)生。,ATD致肝功能受損的診斷,藥物性肝損害的診斷需滿(mǎn)足以下條件：臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查肝損害的證據(jù)用藥與肝損害的時(shí)序性;用藥前肝功能正常，用藥后異常；或用藥前異常用藥后進(jìn)行性加重?zé)o肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎不存在導(dǎo)致急性肝損害的全身因素，如休克，敗血癥、中毒等無(wú)慢性肝損的證據(jù)未同時(shí)使用其他已知肝毒

18、性的藥物停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù),ATD致肝功能受損的治療,亞臨床肝損害時(shí)不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，密切觀察肝功能情況，若其進(jìn)行性惡化則立即停藥。停藥后多數(shù)病人肝功能有望恢復(fù)，少數(shù)病人由于停藥太晚或肝損害過(guò)重．病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。 Williams等總結(jié)了1966年至1996年發(fā)表的文獻(xiàn)： 顯著性肝損害 死亡

19、 比率 PTU 28例 7例 25％ MMI 21例 3例 14%,,,,ATD致肝功能受損的治療,顯著肝損停藥后治療包括兩方面：

20、肝損害的治療： 全身支持療法及保肝治療； 短期應(yīng)用激素，其依據(jù)是可能存在的免疫或變態(tài)反應(yīng)； 急性肝衰竭有肝移植成功者的報(bào)道。甲亢的治療： β受體阻制劑改善甲亢癥狀； 因抗甲狀腺藥物間可能存在交叉過(guò)敏反應(yīng)，不主張換用另一種藥物； 手術(shù)或放射性碘，以放射性碘治療為首選。,ATD致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn),血管炎是抗甲狀腺藥物治療的嚴(yán)重毒性反應(yīng)，PTU治療比MMI治療更常見(jiàn)。年齡：各年齡段均有服藥時(shí)間

21、：PTU后數(shù)天-數(shù)年(9天-9年)受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥大多數(shù)病人都有核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，其中大多數(shù)為抗髓過(guò)氧化酶ANCA。,ATD致ANCA相關(guān)小血管炎的診斷,服用PTU的病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降有全身性表現(xiàn)：多臟器受累；腎、肺、關(guān)節(jié)、肌肉、皮膚、血液組織活檢：腎有腎小球毛細(xì)血管炎和腎小球毛細(xì)血管襻節(jié)段性纖維素樣壞死；肺有肺泡毛細(xì)血管炎；皮膚有白細(xì)胞碎裂性血管炎

22、，毛細(xì)血管破壞出現(xiàn)皮疹可以發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識(shí)別多種靶抗原的ANCA，也可同時(shí)產(chǎn)生ANA,ATD致ANCA相關(guān)小血管炎的治療,臨床懷疑有ANCA相關(guān)血管炎，立即停用PTU。根據(jù)臨床表現(xiàn)、抗體滴度和臟器受累程度，決定是否應(yīng)用免疫抑制劑和血液凈化治療。據(jù)文獻(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)，29/33（87.9%）的患者停藥后臨床癥狀很快緩解；13/29（44.9％）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其中8例還應(yīng)用了環(huán)磷酰胺；1/29（3.4%）進(jìn)行血漿置換。

23、有4/33（12.1%）發(fā)展為慢性腎衰，需血液透析維持。,內(nèi)容,概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關(guān)因素Graves’病治療的推薦方案,與抗甲狀腺藥物療效有關(guān)因素,ATD治療的期限ATD劑量對(duì)甲亢緩解率的影響碘攝入的影響ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應(yīng)用,抗甲狀腺藥物治療的期限,緩 解,抗甲狀腺藥物用作Graves病的基本治療，病人可取得“緩解”緩解通常定義為：停止藥物治療后，甲狀腺功能的生化指標(biāo)保持正常1年以上,抗甲狀腺藥物的治療

24、期限,一般需要1.5－2年ATD治療甲亢是通過(guò)抑制甲狀腺素的合成，而并非針對(duì)甲亢發(fā)病機(jī)制的治療方法。甲狀腺內(nèi)有局灶性、多灶性或彌漫性自主性區(qū)域存在，ATD能夠消除甲亢的高代謝狀態(tài)，然而，甲狀腺內(nèi)功能自主性區(qū)域?qū)⒊掷m(xù)存在，因此伴有高復(fù)發(fā)率。,,,治療期限對(duì)病情緩解率的影響,回顧性研究顯示，治療時(shí)間延長(zhǎng)，緩解率高，如治療2年，緩解率高于1年。,治療期限對(duì)病情緩解率的影響,在血清FT4和FT3水平正常，但血清TSH水平低的病人中，病情復(fù)發(fā)

25、的可能性升高復(fù)發(fā)通常發(fā)生在停藥后的最初3-6個(gè)月內(nèi)此后復(fù)發(fā)率下降，在1-2年后達(dá)到平臺(tái)狀態(tài)，總復(fù)發(fā)率大約為50％-60%在緩解后發(fā)生妊娠的婦女中，大約75％在產(chǎn)后Graves病將復(fù)發(fā)或發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎,抗甲狀腺藥物劑量對(duì)甲亢 緩解率的影響,藥物劑量對(duì)甲亢緩解率的影響,抗甲狀腺藥物有免疫抑制作用，因此設(shè)想大劑量可增加甲亢的緩解率。一項(xiàng)前瞻性研究：比較大劑量（他巴唑 60 mg/d 或PTU 600 mg/d 加L-T4 或T3

26、補(bǔ)充治療維持甲狀腺功能正常狀態(tài)）與傳統(tǒng)劑量治療甲亢，顯示大劑量緩解率高于傳統(tǒng)劑量。但停藥后的隨訪(fǎng)不到2年。,藥物劑量對(duì)甲亢緩解率的影響,4項(xiàng) 研究(95-98年) 發(fā)現(xiàn)大劑量并 T4 或 T3補(bǔ)充治療組與傳統(tǒng)劑量組比較，隨訪(fǎng)時(shí)間1 年至 4-5年，緩解時(shí)間明顯不同 。一項(xiàng)隨訪(fǎng)2年的研究，停藥后大劑量組 27周復(fù)發(fā)，低劑量組 9.6周復(fù)發(fā).,ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應(yīng)用,ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應(yīng)用,甲狀腺素對(duì)甲亢患者的治療作用：降低

27、甲亢患者ATD治療后甲亢的復(fù)發(fā)率預(yù)防甲亢患者ATD治療甲狀腺功能正常后的甲狀腺腫大預(yù)防及減輕甲亢患者的突眼癥狀預(yù)防甲亢患者ATD治療后引起的甲狀腺功能低下,4、碘攝入的影響,碘攝入的影響,對(duì)Graves病患者每日碘攝人和碘排泌問(wèn)題的研究不多；增加醫(yī)源性碘攝入，患者甲功難于恢復(fù)正?；蛐栝L(zhǎng)時(shí)間使用ATD。碘缺乏地區(qū)甲亢患者對(duì)ATD治療的反應(yīng)較碘豐富地區(qū)的甲亢患者好。,內(nèi)容,概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關(guān)因素Graves’病

28、治療的推薦方案,GD甲亢,嚴(yán)重生化學(xué)甲亢（T3、T4明顯升高）甲狀腺顯著增大（4倍）T3：T4>20,成人優(yōu)先考慮131I治療,老年或心臟病患者，131I治療前，必須先用ATD控制甲亢,輕中度甲亢；甲狀腺輕中度腫大；兒童、妊娠或哺乳婦女；嚴(yán)重眼病,必須考慮采用基礎(chǔ)ATD治療,告之病人不良反應(yīng)；血常規(guī)及WBC分類(lèi)計(jì)數(shù)；MMI5-30mg/天；妊娠婦女優(yōu)先使用PTU,4-6周監(jiān)測(cè)甲功，直至甲功恢復(fù)正常,12-24月后停

29、止治療,,,,,,,,,,,,GD患者ATD治療流程圖,6月內(nèi)每2月監(jiān)測(cè)甲狀腺功能1次，然后延長(zhǎng)間隔繼續(xù)監(jiān)測(cè),復(fù)發(fā),緩解,無(wú)限期地每12個(gè)月1次監(jiān)測(cè)甲狀腺功能,成人采用131I治療,兒童和青少年采用第二療程ATD治療,,,,,,,,,,Graves病治療的推薦方案,對(duì)有預(yù)示存在復(fù)發(fā)因素的病人：甲狀腺大、甲狀腺腫進(jìn)行性增大；甲狀腺腫伴持續(xù)性血管震顫；治療期間T3下降不滿(mǎn)意；TSH受體抗體持續(xù)陽(yáng)性應(yīng)早期采用甲狀腺切除或放射