icu經(jīng)驗性真菌治療的藥物選擇

1、1,搶占先機 直指目標(biāo)——ICU真菌感染的早期治療,2,,,早期經(jīng)驗治療的時機及目標(biāo)人群,2,早期經(jīng)驗治療的重要性,,卡泊芬凈在早期經(jīng)驗治療中的優(yōu)勢及應(yīng)用,主要內(nèi)容,3,ICU IFI的發(fā)病率高,,方海云等. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生.2008;24:682孫迎娟等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2008;18:1544-1546張勁松等.第十一次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)交流會,發(fā)病率（%）,ICU IFI的流行病學(xué)及病原學(xué)——中國,4,ICU IFI的

2、病死率高,,張勁松等.第十一次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)交流會,病死率（%）,ICU IFI的流行病學(xué)及病原學(xué)——中國,,5,ICU IFI的重要病原菌及變遷,病原菌主要包括念珠菌和曲霉菌仍以念珠菌為主，其中，白色念珠菌是最常見的病原菌 （占40% ~ 60%）近年來，非白念珠菌的感染比例在逐漸增加 侵襲性曲霉菌感染的發(fā)生率也在逐漸上升，占所有IFI的5.9% ~ 12% 另外，賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中的根霉屬和毛霉屬的感染率也有所

3、增加,中華內(nèi)科雜志,2007,46(11):960-966,ICU IFI的流行病學(xué)及病原學(xué)——中國,ICU IFI的流行病學(xué)及病原學(xué)——中國,6,一項對ICU中念珠菌痰培養(yǎng)陽性危重患者的回顧性研究,單純性念珠菌痰培養(yǎng)陽性：痰培養(yǎng)念珠菌陽性患者且無其他部位念珠菌培養(yǎng)陽性,殷琪琦等，中國急救醫(yī)學(xué)，2008，28（3）；208-211.,7,ICU IFI的流行病學(xué)及病原學(xué)——國外,Shoham S, et al. J Intensive

4、Care Med. 2009 Dec 1. [Epub ahead of print]Hsueh PR, et al. Int J Antimicrob Agents. 2009;34(3):205-9.Wouter Meersseman, et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:205-16,高發(fā)病率：尤其是院內(nèi)感染，多個資料提示：排第四位高死亡率：許多資料提示，真菌死亡率高達3

5、0-40%， 尤以曲霉、克柔感染死亡率高。,一快：病情發(fā)作（惡化）快。,低臨床診斷率 低確診率診斷嚴(yán)重滯后。到目前為止，尚無一種快捷、低廉、方便的方法。,侵襲性真菌感染診治特點,等待明確診斷后治療是危險的！,兩高,兩低,一快,,9,Garey. CID 2006：43,病死率（%）,開始抗真菌治療時間,開始抗真菌治療時間：對首份陽性血樣*進行真菌培養(yǎng)的當(dāng)天到用藥的時間間隔*陽性血樣：血培養(yǎng)結(jié)果為陽性的血液標(biāo)本,

6、延誤抗真菌治療——病死率增加,ICU需要早期經(jīng)驗治療,10,,ICU IFI的發(fā)病率和病死率高,IFI臨床表現(xiàn)無特異性，缺乏高效的診斷方法，病原體的檢出需要一定時間，難以早期確診,延誤治療常導(dǎo)致患者病死率增加,需要早期經(jīng)驗治療,90,11,Kumar A. et al. Poster 160. ICAAC 2007.,早期經(jīng)驗治療的重要性,早期抗念珠菌治療明顯提高患者存活率,存活率（%）,全體 延遲0 ~ 2h

7、 延遲2 ~ 12h 延遲> 12h,細菌性菌血癥（n = 2686）,念珠菌性菌血癥（n = 308）,0,12,,,早期經(jīng)驗治療的時機及目標(biāo)人群,2,早期經(jīng)驗治療的重要性,,卡泊芬凈在早期經(jīng)驗治療中的優(yōu)勢及應(yīng)用,主要內(nèi)容,侵襲性真菌感染的診斷一般由四部分組成,宿主因素,組織病理學(xué),臨床特征,微生物學(xué)檢查,7、中華內(nèi)科雜志。2007;46。,診斷侵襲性真菌感染的方法,A宿主自身情況：糖尿病、惡性腫瘤、HIV、粒細胞減少

8、、COPD、慢性肝病等自身免疫功能低下或嚴(yán)重營養(yǎng)不良B診療情況：接受化療、大手術(shù)、全胃腸外營養(yǎng)、呼吸支持、器械使用、廣譜抗生素、免疫抑制劑、入住ICU、實體器官移植等,臨床表現(xiàn)不典型、無特征1.抗菌治療無效的發(fā)熱≥38.5°c低體溫≤36°c或再次發(fā)熱2.病原體不明的發(fā)熱＞38.5°3.不明原因肝功能障礙4.不明原因精神或神經(jīng)障礙6.發(fā)熱、皮疹、肌觸痛7.非典型肺部清潤病灶,1.痰圖片找到

9、孢子/假菌絲 或菌絲/下氣道灌洗找 到孢子、菌絲2.血培養(yǎng)（陽性率低）、 無菌體液培養(yǎng)3.G\GM試驗4.組織細胞病理學(xué)5.多部位找到同一真菌 (咽/肛拭子、痰、尿等)6.同一部位多次培養(yǎng)到真 菌,ICU侵襲性念珠菌感染的危險因素,中性粒細胞減少腫瘤化療念珠菌定植應(yīng)用廣譜抗生素留置中心靜脈導(dǎo)管血液透析或腎功能衰竭,14,Guery BP, et al., Intensive

10、 Care Med .2009; 35: 55-62.,目前普遍認可的ICU侵襲性念珠菌感染的危險因素有,疾病的嚴(yán)重程度（Apache評分）腸外營養(yǎng)機械通氣術(shù)后患者老年患者,■高危人群（如HSCT）■未感染者,■使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高危人群■可能的感染者,■高度懷疑感染者（有癥狀但沒有確診依據(jù)）■很可能的感染者,■發(fā)展期疾病■確證感染,預(yù)防,經(jīng)驗治療,假定治療,針對性治療,真菌感染的確定性增加,回顧抗真菌的策略,,

11、,,,,,,,,16,經(jīng)驗治療的目標(biāo)人群,廣譜抗菌藥物應(yīng)用> 5 ~ 7 d 仍有發(fā)熱有長時間或較大劑量激素應(yīng)用史患有糖尿病、免疫低下疾?。ㄈ缪翰?、腫瘤、HIV感染）及放化療后痰液呈膠凍狀，可拉成絲，尿中有絮狀物沉淀口咽、食道、支氣管黏膜形成白色乳菌斑，皮膚有菌蘚疹不明原因出血現(xiàn)象無明顯誘因意識障礙或肝、胃腸功能損害等,有以下情形的患者，應(yīng)積極給予早期預(yù)防性或經(jīng)驗性抗真菌治療,尚福泰.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2007;

12、17:1508,17,,,早期經(jīng)驗治療的指南推薦及目標(biāo)人群,2,早期經(jīng)驗治療的概念及重要性,,卡泊芬凈在早期經(jīng)驗治療中的優(yōu)勢及應(yīng)用,主要內(nèi)容,18,如果念珠菌菌株不明確，對于大多數(shù)成年患者可給予氟康唑（400mg qd iv./po.）或棘白菌素（卡泊芬凈50mg qd,首劑70mg；米卡芬凈100mg qd；阿尼芬凈100mg qd，首劑200mg）作為一線藥物。對于以下患者應(yīng)首先給予棘白菌素：a.患中度或重度疾??；b.最近使用過吡

13、咯類藥物來預(yù)防或治療真菌感染的病人。氟康唑可考慮用于以下患者：a.所患疾病較輕的病人；b.最近沒有使用過吡咯類藥物的病人?？赡軐Ψ颠蛎舾械闹虏【腥静⑶也∪伺R床情況穩(wěn)定，可考慮將棘白菌素換為氟康唑。,,Pappas PG et al. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):503-35.,2009 IDSA指南—侵襲性念珠菌感染推薦用藥,如對血流動力學(xué)不穩(wěn)，有唑類應(yīng)用史及光滑、克柔感染，首選卡泊芬凈,

14、19,光滑念珠菌: 首選棘白菌素類 。對起始接受氟康唑或伏立康唑治療的、臨床癥狀有改善且隨訪期培養(yǎng)呈陰性的患者，可繼續(xù)接受吡咯類藥物治療。近平滑念珠菌： 推薦氟康唑。對起始接受棘白菌素治療的、臨床癥狀有改善且隨訪期培養(yǎng)呈陰性的患者，可繼續(xù)接受棘白菌素治療。當(dāng)對其他抗真菌藥物耐受或無法獲得時，可以選擇兩性霉素B脫氧膽酸鹽或兩性霉素B脂質(zhì)體。,Pappas PG et al. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;4

15、8(5):503-35.,2009 IDSA指南—侵襲性念珠菌感染推薦用藥,20,2008 IDSA指南——侵襲性曲霉病經(jīng)驗性和搶先治療藥物推薦,曲霉病的經(jīng)驗治療和搶先治療中，推薦使用卡泊芬凈作為一線治療推薦卡泊芬凈等用于高危的持續(xù)（≥ 10天）中性粒細胞減少患者（即使廣譜抗生素治療后仍持續(xù)發(fā)熱）IA的經(jīng)驗治療卡泊芬凈可用于治療對其他藥物不耐受或耐藥的且確診或高度懷疑侵襲性曲霉病患者,Thomas J. Walsh, Clinica

16、l Infectious Diseases 2008; 46:327–60,21,,,早期經(jīng)驗治療的時機及目標(biāo)人群,2,早期經(jīng)驗治療的重要性,,卡泊芬凈在早期經(jīng)驗治療中的應(yīng)用,主要內(nèi)容,理想抗真菌藥物,抗菌譜足夠覆蓋可能的病原體臨床療效確切安全性良好無顯著的藥物相互作用劑量方便治療費用低,廣譜的抗真菌活性,,90%侵襲性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起,,1. Gilbert DN, Moellering RC Jr, Eliop

17、oulos GM, Sande MA, eds. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2008. 38th ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, Inc.; 2008:109. 2. Ellis D, Davis S, Alexiou H, et al. Descriptions of Medical Fungi. 2nd ed. Ade

18、laide, Australia: School of Molecular & Biomedical Science, University of Adelaide; 2007:12. 3. The University of Adelaide. Mycology online—antifungal susceptibility profiles. Available at: http://www.mycology.adelai

19、de.edu.au/Laboratory_Methods/Antifungal,臨床研究 - 經(jīng)驗性治療,卡泊芬凈治療基線感染的成功率顯著高于脂質(zhì)體兩性B,*：P=0.04,1.Walsh et al., N Engl J Med 2004;351:1391-4022. Walsh et al. N Engl J Med 2002; 346:225-234,FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,Cancidas LPC voriconazole

20、injection PI,臨床研究 – 侵襲性念珠菌病,*：包括了粒細胞減少和非粒細胞減少患者；療效評估為接受IV研究治療? 5 天, 無合并抗真菌治療, 而且沒有改變試驗方案的MITT患者$:非粒細胞減少患者; 療效評估為治療結(jié)束后６周時的治療成功率,1.Mora-Duarte et al., N Engl J Med 2002; 351:1391-4022. BJ kullberg et al. Lancet 2005; 36

21、6:1435-1442,FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,Cancidas LPC voriconazole injection PI,侵襲性曲霉菌病一線治療,一線治療IA臨床研究,1.Herbracht et al., N Engl J Med 2002; 408 - 4152. Candoni et al. Eur J Haematol. 2005 Sep;75(3):227-33.,臨床研究 – 侵襲性曲霉菌病,挽救性/體恤性治療IA臨

22、床研究,1.Maetens et al., CID, 2004; 39:1563-1567. 2. Trenschel et al., Bone Marrow Transplant. 2005 Mar; 35(6): 583-6.3. Sanz-Rodriguez et al, ASH, 4. kartnois et al., J Infect. 2005; 50:196-205.,1.Denning et al., CID, 2

23、002; 34: 563-5712. Perfect et al. CID. 2003; 36:1122–1131,FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,Cancidas LPC voriconazole injection PI,Maximilian Christopeit et al., Mycoses, 2008 19-24,伏立康唑藥物相互作用顯著,,32,,,,,,,卡泊芬凈早期經(jīng)驗性抗真菌治療,抗菌活性高,療效佳,各大指南推薦級別