重癥呼吸道感染,經(jīng)驗性診療的“始”與“終”

1、重癥肺部感染概述,重癥肺部感染感染包括：重癥社區(qū)獲得性肺炎 (SCAP)重癥醫(yī)院獲得性肺炎 (SHAP) 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎 (VAP),印潔等. 降階梯治療在重癥肺部感染治療中的地位. 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志, 2008;7(1):9-12,重癥肺部感染患者常具有以下特點(diǎn),病情急免疫低下常合并其他基礎(chǔ)疾病常存在耐藥菌的感染，沒有更多機(jī)會去逐步調(diào)整抗生素醫(yī)源性因素影響與損害，如呼吸治療、機(jī)械通氣,重癥肺炎診治面臨

2、的困難和挑戰(zhàn),臨床和影像學(xué)診斷特異性很低責(zé)任病原體診斷困難細(xì)菌多重耐藥日益嚴(yán)重臨床策略（經(jīng)驗治療）與細(xì)菌學(xué)策略（目標(biāo)治療）結(jié)合存在政策和實踐能力上的障礙感染控制措施不力,重癥肺部感染的高危因素,HAP,[6] Nair GB, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: lessons learned. Crit Care Clin. 2013 Jul;29(3):521-46,患者自身因素年齡大于

3、60歲營養(yǎng)不良免疫抑制高死亡風(fēng)險APACHE II或SAPSII值急性呼吸窘迫綜合征嚴(yán)重的急慢性疾病燒傷等增加口咽部和胃部菌落生成的因素之前的抗生素療法造成吸入或反流的因素仰臥姿勢反復(fù)插管肺部傷口清洗不便因創(chuàng)傷和疾病無法移動癱瘓等,VAP,機(jī)械通氣年齡大于60歲高死亡風(fēng)險APACHE II或SAPSII值營養(yǎng)不良急性肺部損傷燒傷近期胸腹部手術(shù)胃部pH值增高長期臥床等,重癥社區(qū)獲得性肺炎（SCA

4、P）,主要標(biāo)準(zhǔn)：①有創(chuàng)機(jī)械通氣；②膿毒性休克需要血管加壓素 ；,次要標(biāo)準(zhǔn)： ①呼吸頻率≥30次/分； ②PaO2/FiO2≤250； ③多肺葉浸潤； ④意識模糊、定力向障礙 ⑤高尿素血癥（尿素氮≥20mg/dl）； ⑥感染致白細(xì)胞減少（<4×109/L）。 ⑦血小板減少（<100×109/L）。 ⑧低體溫（

5、肛溫<36℃）。 ⑨低血壓需要積極的液體復(fù)蘇。,重癥醫(yī)院獲得性肺炎（SHAP）： 缺少前瞻性研究，參考SCAP；有人主張所有VAP都是SHAP.,診斷：符合1項主要標(biāo)準(zhǔn)，或3項次要標(biāo)準(zhǔn),Clin Infect Dis 2007;44(suppl):S27-72。Current Infectious Disease Reports2009，11（5）：349-356,,重癥肺部感染是一種進(jìn)行性疾病，可能導(dǎo)致患

6、者迅速失代償、多器官衰竭甚至死亡,重癥肺部感染病程進(jìn)展快速,病死率,C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治療n= 24,不適當(dāng)治療n= 16,治療延誤n= 36,不適當(dāng)治療＋治療延誤n= 52,延遲或不適當(dāng)初始經(jīng)驗性治療顯著增加患者病死率,1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項前瞻性、觀察性隊列研究,*,*,#,

7、*P<0.01 vs 起始充分治療#P<0.05 vs 起始充分治療,與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降,,,重癥肺部感染延誤治療危害嚴(yán)重,死亡率顯著上升醫(yī)療費(fèi)用增加，護(hù)理壓力增高延長患者在重癥監(jiān)護(hù)室治療的時間延長機(jī)械通氣時間,[2] Choudhuri AH. Ventilator-Associated Pneumonia: When to hold the breath? Int

8、 J Crit Illn Inj Sci. 2013 Jul;3(3):169-74.[4] De Pascale G, et al. Steroids in severe pneumonia: a literature review. Minerva Anestesiol. 2011 Sep;77(9):902-10.[5] Connelly SM, et al. Mortality and time to extubation

9、in severe hospital-acquired pneumonia. Am J Infect Control. 2009 Mar;37(2):143-9.,早期恰當(dāng)抗菌治療降低膿毒癥患者的病死率,9,研究顯示，膿毒休克及合并慢性疾病明顯增加重度膿毒癥患者病死率但早期適當(dāng)?shù)目咕委熆擅黠@降低患者死亡率,Zahar JR et al. Crit Care Med.2011;39:1886 –1895,一項前瞻性、觀察性、隊列研究，

10、共納入3588例重度膿毒癥患者，分析影響膿毒癥患者 死亡率的風(fēng)險因素,,,,,,,經(jīng)驗性治療的實施：輔助技術(shù),● 影像學(xué)● 病原學(xué)早期篩查● 炎癥生物標(biāo)記物,經(jīng)驗性治療的藥物選擇：參考要點(diǎn),● 兩個評估： 1.可能的病原體（一般規(guī)律、影響因素） 2.耐藥危險因素● 兩個參考： 1.指南 2.當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和耐藥監(jiān)測資料,,參考影像學(xué)征象,PCT、CRP、IL-6和乳酸

11、 診斷嚴(yán)重細(xì)菌性感染的敏感性和特異性,AUC:PCT: 0.94CRP: 0.89IL-6: 0.78,與CRP、IL-6、乳酸相比，PCT是診斷膿毒癥更可靠的實驗室指標(biāo) （PCT與其他指標(biāo)相比，P均＜0.001）,參考生物標(biāo)志物,[9] Mü

12、ller B et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Critical Care Medicine 2000;28(4):977-983.,降鈣素原 PCT (Procalcitonin),1993年，法國學(xué)者（M Assicot）第一個發(fā)現(xiàn)PCT在嚴(yán)重細(xì)菌感染時顯著升高，而在不是細(xì)菌感染時

13、不升高或輕微升高，從而可以在臨床上鑒別細(xì)菌感染和非細(xì)菌感染。后來許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重全身性細(xì)菌、真菌和寄生蟲感染時，PCT異位生成，血漿水平異常增高，且增高程度與感染嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。,在病毒感染時，IFN-?(?-干擾素)大量產(chǎn)生，將會抑制PCT的激活及產(chǎn)生 因此，病毒感染時，PCT的濃度將會保持在較低的水平,Bacterial Infection(e.g.Endotoxin),不同疾病患者血漿PCT參考值,PCT

14、的正常范圍是＜0.05ng/ml當(dāng)PCT水平達(dá)到0.5ng/ml時，如果排除其他可能導(dǎo)致PCT升高的原因，則說明全身性細(xì)菌感染性的可能性高，需要密切隨訪隨著PCT數(shù)值的進(jìn)一步升高，提示感染的嚴(yán)重程度較高,PCT可以反映細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度,PCT濃度與全身性細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度的相關(guān)性,以PCT為指導(dǎo)使用抗生素------（下呼吸道感染）,,,PCT class1: 0.5,,病死率,PSI評估病死率,PCT評估病死率,,病死率,PSI

15、 4、5級中仍有部分PCT < 0.1 ng/ml的患者病死率較低，PCT與PSI評分結(jié)合對篩選PSI4、5級患者中低風(fēng)險人群更具優(yōu)勢。,,“PSI” (Pneumonia Severity Index)：肺炎嚴(yán)重度指數(shù),PSI評分結(jié)合PCT篩選低危肺炎患者更準(zhǔn)確,[12] Huang D, et al. Risk prediction with procalcitonin and clinical rules in commu

16、nity-acquired pneumonia. Ann Emerg Med. 2008;52(1):48-58.,CRB-65分級和PCT濃度與生存率的關(guān)系,“CRB-65“ (British Thoracic Society Community Acquired Pneumonia Severity Score):肺炎嚴(yán)重度評分,PCT 0.228 ng/ml,各級CRB-65評分中，PCT< 0.228 ng/ml中存活率

17、均高于98.9%， PCT值與CRB-65評分結(jié)合可更好篩選出低?；颊?CRB-65評分結(jié)合PCT篩選低危肺炎患者更準(zhǔn)確,[13] Krüger S. et al. Procalcitonin predicts patients at low risk of death from community-acquired pneumonia across all CRB-65 classes. Eur Respir J. 200

18、8;31(2):349-55.,重癥肺部感染的診治流程,[6] Nair GB, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: lessons learned. Crit Care Clin. 2013 Jul;29(3):521-46.,,起始充分治療,降階梯靶向治療,,對于HAP的經(jīng)驗性治療，2005年ATS指南推薦 早期、適當(dāng)、廣譜抗菌藥物足量治療,ATS指南推

19、薦HAP起始充分治療,[16] American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir C

20、rit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.,Initial AB Therapy: Key,Appropriate Treatment (恰當(dāng)或確當(dāng)治療）: matching AB sensitivities of the organism to AB UsedAdequate Treatment (足夠或適當(dāng)治療）: appropriate tretment + cor

21、rect dose,penetration to site of infection,and combination (if needed)? Early Tratment (早治，普遍性要求）,中文表述：起始充分抗菌治療,遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療 顯著降低重度肺部感染患者的死亡率,n=61,n=56,n=52,n=26,14天死亡率（%）,[20] Soo Hoo GW,

22、et al. Impact of clinical guidelines in the management of severe hospital-acquired pneumonia. Chest. 2005 Oct;128(4):2778-87.,HAP/VAP患者14天死亡率,遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療 顯著縮短HAP患者ICU時間和機(jī)械通氣時間,n=58,n=48,n=58

23、,n=48,時間（天）,6.2,5.4,15.6,10.4,p<0.05,p<0.05,[20] Soo Hoo GW, et al. Impact of clinical guidelines in the management of severe hospital-acquired pneumonia. Chest. 2005 Oct;128(4):2778-87.,HAP/VAP患者ICU住院時間和機(jī)械通氣時間,,,針

24、對呼吸系統(tǒng)感染，各指南推薦的泰能使用療程,Alfred Sorbello, et al. Registration Trials of Antibacterial Drugs for the Treatment of Nosocomial Pneumonia. Clin Infect Dis. 2010;51 (Supplement 1): S42-S47.,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.20

25、05;171(4):388-416,,,ATS/IDSA指南： MDR感染風(fēng)險是決定抗菌治療方案的關(guān)鍵,[16] American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,

26、 ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):388-416,,,ATS/IDSA指南：亞胺培南是起始經(jīng)驗性治療晚發(fā)或伴有MDR感染的嚴(yán)重HAP/VAP患者的

27、一線用藥,[16] American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Ca

28、re Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.,《ABX指南》：耐藥菌感染的常用藥物推薦,1：一線推薦用藥； 2：二線推薦用藥；空白：無活性或活性差，或尚不明確注： 均未推薦頭孢哌酮/舒巴坦,[22] John G .Bartlett et al【著】.Johns Hopkins POC-IT Center ABX Guide(2 Edition).Jones and Bartlett Publishers,I

29、nc.2010馬小軍【譯】.ABX指南.科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社.942-959,MDR-GNB抗菌治療,菌 株 首 選 備 選 說 明鮑曼不動桿菌 多粘菌素+亞胺/美羅培南 多粘菌素+利福平

30、 米諾環(huán)素銅綠假單胞菌 多粘菌素+碳青霉烯 多粘菌素霧化吸入嗜麥芽..單胞菌 TMP-SMZ 替卡西林-克拉維酸產(chǎn)ESBL腸桿菌 碳青霉烯

31、 高劑量頭孢吡圬 尿路感染： 磷霉素、

32、 呋 喃妥因 產(chǎn)碳青霉烯酶 多粘菌素+碳青霉烯 多粘菌素+利福平GNB,,,,熱?。?3 rd-ed）2013,產(chǎn)ESBL腸桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療,,碳青霉烯類藥物是對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染(包括肺炎)最為有效的抗菌藥

33、物替加環(huán)素單藥治療產(chǎn)ESBL腸桿菌肺炎有待進(jìn)一步評估,[23] Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,亞胺培南的敏感率高,酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率低于80%,敏感率(%),2009年度Mohnarin產(chǎn)ESBL菌株腸桿菌科耐藥監(jiān)測,N=11552,N=8644,N=8892,N=10962,N=4771,N=3763,N=3690,N=4894,

34、N=328,N=237,N=224,N=322,2009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測：血標(biāo)本來源,MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療,,碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強(qiáng)對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用,[23] Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,HAP抗感染治療的療程判斷,抗感染治療的療程需要根據(jù)臨

35、床反應(yīng)（CPIS的下降，血?dú)夥治龅母纳?，或生化指?biāo)的下降）起始治療后，需至少治療72小時下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陰性，考慮停藥或縮短療程下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽性，起始治療的抗菌藥物是合適的，患者臨床反應(yīng)良好，可以考慮治療療程調(diào)整到7-8天研究顯示，監(jiān)測PCT可以幫助臨床合理判斷治療療程銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌所致感染需要更長的治療時間,[3] Barbier F, et al. Hospital-acquired pneumonia

36、 and ventilator-associated pneumonia: recent advances in epidemiology and management. Curr Opin Pulm Med. 2013 May;19(3):216-28.,CPIS：臨床肺部感染評分,PCT 可以判斷嚴(yán)重感染預(yù)后及評估危重風(fēng)險,嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎(CAP)需要機(jī)械通氣治療患者,[21] Boussekey N, et al. Proca

37、lcitonin kinetics in the prognosis of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 2006;32(3):469-72,死亡率（%）,歐洲多中心隨機(jī)研究(N=401),VAP抗生素治療：8d Vs 16d療程療效相似；病死率18.8％ Vs 17.2％；復(fù)發(fā)率28.9％ Vs 26.0％。但是，銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外。JA

38、MA 2003;290:2588,,療程和累積存活率,,,復(fù)發(fā)患MDR菌的出現(xiàn),支氣管鏡檢查后天數(shù),,,Don’t overuse antibiotic therapy in patients with pulmonary infiltrates,Superinfection ? resistance 14 38 0.017MRSA

39、 5 14Candida spp. 8 14Pseudomonas aeruginosa 8 16,Variable,Short-course(Study)(%),Long cour

40、se(Control)(%),p-value,Singh et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505–511,,Overtreatment with antibiotics - higher rates of antibiotic resistance and superinfections,MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aure

41、us,Antibiotic therapy,,,,,—,收集英、法、意、西4種語言159篇題目可能相關(guān)的文章；143篇不符合評估標(biāo)準(zhǔn)；10篇研究進(jìn)入最后研究。按醫(yī)院自身情況、不同特點(diǎn)制訂“醫(yī)院特定”降階梯策略，其獲益： ①改善治療的合理性； ②療程縮短； ③多耐藥(MDR)菌感染復(fù)發(fā)和萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)定植減少； ④第14天病死率降低。但是沒有證明降階梯策略有任何指標(biāo)優(yōu)于“臨床醫(yī)生決策

42、”。推薦根據(jù)所在地區(qū)和醫(yī)院參考當(dāng)?shù)夭≡w及其耐藥制定降階梯治療。,Int J Infect Dis 2010;14(s4):s55-s65,關(guān)于降階梯策略的爭議與評價,患者百分比,1.Morel J et al. Critical Care 2010, 14:R2252. Kollef MH,et al.Chest 2006; 129: 1210-1218.,一項2007-2008年在法國一家醫(yī)院ICU進(jìn)行的回顧性觀察性研究,P=

43、0.02,降階梯治療患者未得到充分治療 的比例明顯下降,充分治療患者百分比,n=60 n=73,與升階梯相比，降階梯治療方式 顯著降低患者死亡率,一項前瞻性、觀察性隊列研究，對美國20家ICU共398例疑似VAP患者進(jìn)行研究,P<0.05,降階梯治療明顯降低

44、 未充分治療的患者比例和患者死亡率,死亡率,1.王東浩等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2005;15(6):648-6502.Morel J et al. Critical Care 2010, 14:R225,,一項2002-2003年對ICU62例重癥肺炎患者進(jìn)行的隨機(jī)、對照研究,感染治療時間(天),P<0.05,降階梯治療明顯縮短抗菌治療時間,n=31