糖尿病 - 浙江大學(xué)教學(xué)信息化平臺(tái)

1、糖尿?。―iabetes mellitus）,你知道聯(lián)合國糖尿病日是幾月幾號(hào)？,11月14日,你知道目前中國20歲以上人群糖尿病患病率是多少？,患病率,中國2型糖尿病防治指南（2007年版）WY Yang, et al. N Engl J Med 2010;362:1090-101.,（年）,中國糖尿病患病率迅速上升,糖尿病,定義：由環(huán)境、自身免疫和遺傳共同參與以糖代謝紊亂為特點(diǎn)的臨床綜合征胰島素分泌不足和/或作用減退引起可

2、引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝紊亂可導(dǎo)致多種器官，如心血管、神經(jīng)、腎臟、視網(wǎng)膜病變可出現(xiàn)急性代謝紊亂,糖尿病的分型,1型糖尿?。赫?～10％2型糖尿?。赫?0％其他特殊類型糖尿病妊娠期糖尿病,1型糖尿病—自身免疫中介性（1A型）起病急（幼年多見）或緩（成人多見）易發(fā)生酮癥酸中毒，需應(yīng)用胰島素以達(dá)充分代謝控制或維持生命針對(duì)胰島β細(xì)胞的抗體如ICA、IAA、GADA、IA-2常陽性可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀

3、腺炎等,1型糖尿?。鹤陨砻庖咝砸葝u?細(xì)胞受到破壞，胰島素絕對(duì)不足有多種自身抗體存在： ICA：胰島細(xì)胞自身抗體 IAA：胰島素自身抗體 GADA：谷氨酸脫羧酶抗體 IA-2：酪氨酸磷酸酶抗體,多于青少年起病也可發(fā)生于任何年齡慢性過程可以急性起病,1型糖尿病—特發(fā)性（1B型）酮癥起病，控制后可不需胰島素?cái)?shù)月至數(shù)年起病時(shí) HbA1c水平無明顯增高針對(duì)胰島β細(xì)胞抗體陰性控制后胰島β細(xì)胞功能不

4、一定明顯減退,1型糖尿病的病程,自身免疫應(yīng)答（T細(xì)胞）,胰島素分泌第1相喪失,葡萄糖不耐受,,2型糖尿病,最多見：占糖尿病者中的90%左右中、老年起?。航鼇砬嗄耆艘嚅_始多見肥胖者多見：常伴血脂紊亂及高血壓多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn)發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療,2型糖尿病的病因,胰島素抵抗(機(jī)體對(duì)胰島素的反應(yīng)減退),2型糖尿病,?-細(xì)胞功能減退(機(jī)體胰島素生成不足),慢性并發(fā)癥,,,,,,,,,,,,,,2型糖

5、尿病的自然病程,糖尿病病程,*IGT =糖耐量減退,肥胖 IGT* 糖尿病 未治療的高血糖患者,?-細(xì)胞功能,100 (%),-20,-10,0,10,20,30,血糖,胰島素抵抗,胰島素水平,120 (mg/dL),Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.,,,,,,,,,空

6、腹血糖,餐后血糖,,,,,,其他特殊類型糖尿?。喊藗€(gè)亞型,β細(xì)胞功能的遺傳缺陷：常染色體或線粒體基因突變致胰島β細(xì)胞功能缺陷使胰島素分泌不足胰島素作用的遺傳缺陷：嚴(yán)重胰島素抵抗、高胰島素血癥伴黑棘皮病為特征胰腺外分泌病變：胰腺炎、創(chuàng)傷/胰腺切除術(shù)后、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化、血色病、纖維鈣化性胰腺病及其他內(nèi)分泌腺?。褐朔蚀蟀Y、柯興綜合征、胰升糖素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、生長抑素瘤及其他,其他特殊類型糖尿?。喊藗€(gè)亞型,藥

7、物或化學(xué)物誘導(dǎo)：Vacor（殺鼠劑）、戊脘瞇、煙酸、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、二氮嗪、?-腎上腺素能激動(dòng)劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉、?-干擾素及其他感染：先天性風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒感染及其他免疫介導(dǎo)的罕見類型：“僵人”綜合征、抗胰島素受體抗體及其他,其他特殊類型糖尿?。喊藗€(gè)亞型,伴糖尿病的其他遺傳綜合征:Down綜合征、 Turner綜合征、Klinefeter綜合征、Wolfram綜合征、Friedrich共濟(jì)失調(diào)、Hunting

8、ton舞蹈病、Laurence-Moon-Beidel綜合征、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、卟啉病、Prader-Willi綜合征及其他,特殊類型糖尿?。篗ODY(青年人中的成人起病型糖尿病)： 診斷年齡<25歲 至少5年內(nèi)不用胰島素治療 無酮癥傾向 有一定胰島素分泌 有3代以上的家族史 有多種基因突變,特殊類型糖尿?。壕€粒體糖尿病： 母系遺傳 神經(jīng)性耳聾 不典型的2型糖尿

9、病 其他神經(jīng)、肌肉表現(xiàn),妊娠糖尿?。℅DM）,妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿?。ㄈ焉锴耙阎刑悄虿≌叻Q之為糖尿病合并妊娠）75g OGTT中所見任何程度的糖耐量異常（DM/IGR）于分娩后大多恢復(fù)正常產(chǎn)后6周需復(fù)查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT糖尿病→重新分型,2011版中國衛(wèi)生部妊娠糖尿病診斷規(guī)范,2011版中國衛(wèi)生部妊娠糖尿病診斷規(guī)范,妊娠糖尿病(GDM):1/4的人若干年后可發(fā)生糖尿病24～28周時(shí)進(jìn)行5葡

10、萄糖篩查試驗(yàn) 一步法：進(jìn)行75克OGTT檢測(cè)(表12)。 兩步法：先行50克OGTT進(jìn)行初篩，服糖后1小 時(shí)血糖高于7.2mmol/L（130mg/dL） 者進(jìn)行75克OGTT。,妊娠糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),75gOGTT 血糖（mmol/L） 血糖（mg/dL） 空腹 5.1

11、 92 服糖后1 小時(shí) 10.0 180 服糖后2 小時(shí) 8.5 153 1個(gè)以上時(shí)間點(diǎn)高于上述標(biāo)準(zhǔn)可確定診斷,糖尿病的分期,正常血糖: 空腹血糖(FPG) < 6.1mmol/L(110mg/dl)空腹血糖受損(IFG):6.1 ? FPG < 7.

12、0mmol/L (126mg/dl)口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT， 75g葡萄糖 )2h血糖(2hPG) < 7.8mmol/L(140mg/dl),糖尿病的分期,糖耐量減退(IGT):FPG < 7.0 mmol/LOGTT 2h PG? 7.8 mmol/L臨床糖尿病:FPG ? 7.0 mmol/LOGTT 2hPG或隨機(jī)血糖 ? 11.1 mmol/L,臨床表現(xiàn),典型癥狀：多飲、多食、多尿、體重下降，也可無癥

13、狀，反應(yīng)性低血糖：餐后3～5小時(shí)低血糖急性并發(fā)癥：低血糖昏迷、高血糖昏迷,,,,,,,,,,,,,,糖尿病慢性并發(fā)癥,糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制,遺傳易感性葡萄糖毒性作用非酶促糖基化反應(yīng)氧化應(yīng)激多元醇通路活躍蛋白激酶C,糖尿病周圍血管病變,間歇性跛行四肢發(fā)冷足背動(dòng)脈減弱或消失皮膚蒼白，嚴(yán)重時(shí)變?yōu)樽虾谏?糖尿病腦血管病變,缺血性：多見出血性癥狀： 一側(cè)肢體突然無力、麻木、不能動(dòng)彈 口角歪斜、口齒不清

14、 聽不清、或聽不明白他人說話 劇烈頭痛、嘔吐 突然眩暈、站立不穩(wěn)、摔倒,糖尿病腎臟病變（Diabetic nephropathy）,病理：結(jié)節(jié)性腎小球硬化：高度特異性彌漫性腎小球硬化：最常見滲出性：,糖尿病腎臟病變,分期：I：腎小球高濾過期II：間隙性白蛋白尿期III：微量白蛋白尿期：AER 20～200ug/minIV：大量白蛋白尿期：AER > 200ug/min，尿白蛋白 > 300mg

15、/天，或尿蛋白> 500mg/天，高血壓、腎功能逐漸減退V：尿毒癥期,糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy）,分期：背景期視網(wǎng)膜病變： I期：微血管瘤，出血 II期：微血管瘤，硬性滲出 III期：軟性滲出增殖性視網(wǎng)膜病變： IV：形成新生血管 V：機(jī)化物增生 VI：視網(wǎng)膜脫離，失明,糖尿病神經(jīng)病變（Diabetic neropathy）,分類：周圍神經(jīng)病變：

16、 對(duì)稱性肢體感覺異常 感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢自主神經(jīng)病變： 胃腸道、心血管、泌尿系統(tǒng)功能改變,糖尿病神經(jīng)病變,,,臨床癥狀,汗液有味,呼吸困難,直立性低血壓,胃腸道麻痹,糖尿病性腹瀉,神經(jīng)性膀胱,勃起不能,神經(jīng)性水腫,Charcot 關(guān)節(jié)炎,亞臨床異常,瞳孔反射異常,食道功能紊亂,心血管反射異常,對(duì)低血糖的反應(yīng)性調(diào)節(jié)反射減退,外周血流增加,糖尿病足,由糖尿病下肢血管病變、神經(jīng)病變和感染共同引起表現(xiàn)：足部疼痛、潰

17、瘍感染、壞疽Charcot足,實(shí)驗(yàn)室檢查,尿糖和尿酮體：不再以尿糖作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)應(yīng)激時(shí)，測(cè)定尿酮體,實(shí)驗(yàn)室檢查,血糖：空腹血糖和餐后2h血糖糖耐量試驗(yàn)：OGTT糖基化血紅蛋白：HbA1c 反映8~12周的平均血糖水平果糖胺： 反映1個(gè)月內(nèi)的血糖控制水平,實(shí)驗(yàn)室檢查,血漿胰島素和C肽血漿胰島素：反映胰島功能的一個(gè)指標(biāo)C肽：反映內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生胰島素釋放試驗(yàn)C肽釋放試驗(yàn),自身抗體測(cè)定,ICAGADA

18、IAAIA-2,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷新標(biāo)準(zhǔn)的解釋,糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時(shí)間或OGTT中2小時(shí)血糖值空腹指至少8小時(shí)內(nèi)無任何熱量攝入任意時(shí)間指一日內(nèi)任何時(shí)間，無論上次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量OGTT是指以75克無水葡萄糖為負(fù)荷量，溶于水內(nèi)口服 (如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克),口服OGTT試驗(yàn),早餐空腹取血(空腹8-14小時(shí)后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無水葡萄糖75克（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖

19、，則為82.5克）試驗(yàn)過程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運(yùn)動(dòng)，無需臥床從口服第一口糖水時(shí)計(jì)時(shí)，于服糖后30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)及3小時(shí)取血（用于診斷可僅取空腹及2小時(shí)血）,糖尿病診斷注意點(diǎn),在無高血糖危象時(shí)，一次血糖值達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者必須在另一日按診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一 復(fù)測(cè)核實(shí)。如復(fù)測(cè)未達(dá)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，則需在隨防中復(fù)查明確急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時(shí)血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應(yīng)激過后復(fù)查,糖尿

20、病診斷注意點(diǎn),流行病學(xué)調(diào)查最好進(jìn)行OGTT。如因任何原因不能采用OGTT，則可單用空腹血糖進(jìn)行調(diào)查，但是僅2小時(shí)血糖增高的糖尿病者會(huì)被遺漏,糖調(diào)節(jié)受損 （Impaired Glucose Regulation，IGR),任何類型糖尿病（DM）的糖尿病前期狀態(tài),糖調(diào)節(jié)受損（IGR）有兩種狀態(tài)： 空腹血糖受損（Impaired Fasting Glucose, IFG) 糖耐量受損(Impaired Glucose Toler

21、ance, IGT，原稱糖耐量減退或糖耐量低減) IFG及IGT可單獨(dú)或合并存在,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（靜脈血漿糖值）,糖尿病的診斷,糖尿病癥狀＋隨機(jī)血糖?11.1mmol/l(200mg/dl)或空腹血糖?7.0mmol/l(126mg/dl)或OGTT試驗(yàn)中， 2h血糖?11.1mmol/l(200mg/dl)癥狀不典型者，重復(fù)OGTT,鑒別診斷,繼發(fā)性糖尿病：肢端肥大癥、庫欣綜合征、甲亢、

22、全胰腺切除后等藥物影響,中國2 型糖尿病的控制目標(biāo),目標(biāo)值血糖（mmol/L） 空 腹 3.9–7.2 mmol/l (70–130mg/dl) 非空腹 <10.0 mmol/l( 180 mg/dl) HbA1c <7.0 %,中國2 型糖尿病的控制目標(biāo),血壓（mmHg） 1.0(40mg/dl） 女 性 &g

23、t;1.3(50mg/dl）TG（mmol/l） <1.7(150mg/dl）LDL-C（mmol/l） 未合并冠心病 <2.6（100mg/dl） 合并冠心病 <1.8(（70mg/dl）體重指數(shù)（BMI，kg/m2） <24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol) 男 性<2.5（22mg/g）

24、 女 性<3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率 <20μg/min（30mg/d）主動(dòng)有氧活動(dòng)（分鐘/周） ≥150,糖尿病的防治,預(yù)防糖尿?。?改變生活方式 控制體重、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、平衡膳食 戒煙,糖尿病的治療,糖尿病教育飲食控制運(yùn)動(dòng)口服降糖藥胰島素自我監(jiān)測(cè)血糖,食物中主要營養(yǎng)成份：糖、脂肪及蛋白

25、質(zhì)三類。必須每天攝取足夠三類營養(yǎng)素:肉類、奶類、蔬果及五谷類。每天總熱量應(yīng)分配如下：糖： 50%-60%蛋白質(zhì)：15%-20%脂肪： 低于30%,飲食治療,糖尿病患者的飲食,最多攝入， 將這些食物作為每餐的基礎(chǔ),如：豆莢、小扁豆、蠶豆、小麥、大米、新鮮水果（不含糖)、蔬菜中等量攝入，少量供應(yīng)含蛋白食物 如：魚、海產(chǎn)品、蛋、瘦肉、無皮雞肉、堅(jiān)果、低脂奶酪、酸乳酪、牛奶 最少攝入，最少量攝入脂肪、糖和酒，如：

26、脂肪、黃油、油類,,,,運(yùn)動(dòng)療法,運(yùn)動(dòng)的益處： 降低血糖 增強(qiáng)胰島素敏感性 降低血脂 減輕體重,運(yùn)動(dòng)的選擇及次數(shù)的建議：運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目： 快步走路、慢步跑、爬樓梯、體操、太極拳、羽毛球、乒乓球、踏單車。 每天1次或每星期5次，每次至少維持30分鐘,口服降糖藥治療,針對(duì)病理生理的藥物治療,葡萄糖來源過多,高血糖,胰島素分泌?,肝糖輸出?,外周葡萄糖攝取?,?-糖苷酶抑制劑,二甲雙胍（噻唑烷二酮）,噻唑烷二酮(二甲雙

27、胍),,胰島素及其促泌劑,,,,,口服降糖藥的作用部位,磺脲類促進(jìn)胰島素分泌,二甲雙胍 抑制過度產(chǎn)生葡萄糖,I,I,I,I,G,G,G,I,G,G,G,,,,阿卡波糖 延緩碳水化合物的消化和吸收,TZD增加胰島素敏感性,,,,磺脲類降糖藥,作用機(jī)理： 促進(jìn)胰島素分泌 可能還有不依賴胰島素的降糖作用,,,,,,,胰島素分泌,,分泌顆粒,葡萄糖,葡萄糖,G-6-P,代謝,信號(hào),GLUT-2,葡萄糖激酶,,,,去極化,,,

28、Ca,++,Ca,,,KATP,+,ATP,ADP,,葡萄糖代謝和磺脲類作用于K-ATP通道刺激胰島素分泌,,,,,,,,,,,,,,,磺脲類結(jié)合位點(diǎn),,,,,++,,,,,,ADP = 二磷酸腺苷,磺 脲 類,療效： 大多數(shù)2型糖尿病患者開始時(shí)有效 空腹和餐后血糖、HbA1c都下降 隨著病程延長，療效漸差 繼發(fā)性磺脲類失效副作用：低血糖,磺 脲 類,用法：餐前30分鐘服用格列齊特：80～320 mg/天格列

29、吡嗪： 5～30 mg/天格列喹酮：30～180 mg/天格列美脲： 1～6 mg/天格列本脲：2.5 ～15 mg/天,雙 胍 類,作用機(jī)理：增加胰島素的敏感性，增加葡萄糖的利用，減少葡萄糖的吸收 肥胖或超重2型糖尿病首選用法：餐中或餐后服用二甲雙胍：500～2500 mg/天,雙胍類適應(yīng)證,二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿?。?型或2型）患者的胰島素用量

30、防止IGT發(fā)展為糖尿病二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病,中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.,69,雙 胍 類,療效： 降低空腹、餐后血糖和HbA1c 對(duì)血脂有利 不增加體重，體重略有下降副作用：消化道反應(yīng),α- 糖苷酶抑制劑,作用機(jī)理： 延緩碳水化合物的吸收 增加胰島素敏感性用法： 與第一口飯時(shí)服用阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,α-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿

31、卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖的過程受阻。,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,,72,?-糖苷酶抑制劑,療效： 明顯降低餐后血糖 空腹血糖可有輕度下降 不增加體重，少數(shù)人體重可下降副作用：消化道反應(yīng),噻唑烷二酮類,作用機(jī)理：胰島素增敏劑增加胰島素敏感性 降低胰島素抵抗羅格列酮、吡格列酮副作用：水腫、體重

32、增加、心衰、骨折風(fēng)險(xiǎn),,Time, min,Control Subjects (n=8),,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,Oral glucose load,Intravenous (IV) glucose infusion,,正常的腸促胰島激素效應(yīng),IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diab

33、etologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366.,正常個(gè)體的腸促胰島激素效應(yīng),腸促胰島激素GLP-1和GIP的作用,由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 (回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素以葡萄糖依賴的模式抑制α細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝

34、糖輸出在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)beta細(xì)胞增殖和存活,由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)beta細(xì)胞增殖和存活,,,GLP-1（胰高糖素樣肽1）,GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:3

35、65–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.,,,,Time,

36、 min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,Control Subjects (n=8),Patients With Type 2 Diabetes (n=14),,,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,Oral glucose load,Intravenous (IV) glucose infusion,,正常的腸促胰島激素效應(yīng),減弱的腸促胰島激素效應(yīng),IR

37、= immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366.,2型糖尿病患者的腸促胰島激素效應(yīng)減弱,以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療:

38、作用機(jī)制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,腸道GLP-1釋放,無活性GLP-1 (9-36),進(jìn)餐,活性GLP-1 (7-36),,DPP-4酶抑制劑,DPP-4 酶,,,,,,

39、,,GLP-1 類似物,,,二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑,西格列汀沙格列汀維格列汀,胰高糖素樣多肽-1（GLP-1)類似物,艾塞那肽利拉魯肽,GLP-1作用,刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素抑制胰高血糖素分泌，減少肝葡萄糖輸出延緩胃內(nèi)容排空改善外周組織對(duì)胰島素敏感性抑制食欲并可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，增加其數(shù)量，減少其凋亡,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2抑制劑),腎臟通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，每日濾過和重吸收180g葡萄糖,

40、Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–246.,特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT) 負(fù)責(zé)腎臟的重吸收,,SGLT110%,近端小管,,,S1,腎小球,遠(yuǎn)端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖濾過,

41、葡萄糖重吸收,S3,,~10% 的葡萄糖是從S3段重吸收,高達(dá)~90% 的葡萄糖是從 S1/S2 段重吸收,S2,最小葡萄糖排泄,SGLT290%,,腎臟中葡萄糖濾過和重吸收是血糖調(diào)節(jié)的重要一環(huán),*p<0.05,Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.,2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞SGLT2表達(dá)和攝糖能力增加,研究采用免疫磁珠分離技術(shù)，從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細(xì)胞（HEP

42、TECs），對(duì)其進(jìn)行原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達(dá)特征性近端腎小管表型標(biāo)記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過檢測(cè)相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)情況，評(píng)估2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功能,AMG：methyl- α-D-[U14C]-glucopyranoside ?甲基- α-D-[U14C]-吡喃葡糖苷,高血糖水平時(shí)腎臟過度吸收葡萄糖導(dǎo)致持續(xù)性高血糖,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Disco

43、v 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883; Nairs S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34-42.,,過濾的葡萄糖,,,,排泄閾,飽和閾,,,葡萄糖的過濾率/重吸收 / 排泄 (mmol/min),0,1,2,,,,3,,,,沒有排泄,排泄的葡萄糖,重吸收的葡萄糖(糖尿病患者),重吸收的葡萄糖(正

44、常人群),0,8.3,mmol/L,13.3,25,血糖,0,149.6,mg/dL,239.6,450.5,達(dá)格列凈,選擇性抑制SGLT2，減少腎臟葡萄糖重吸收,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S27–35.Han S. Diabetes. 2008;57:1723–9; D

45、apagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.,選擇性抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿?qū)е卵窍陆?，直接緩解葡萄糖毒?不依賴于胰島素，對(duì)難治性2型糖尿病患者也有療效,多余葡萄糖尿液排出增加(~70 g/d, 對(duì)應(yīng)于280 千卡/d*),*在一項(xiàng)為期12周的健康受試者和2型糖尿病患者

46、的研究中尿量增加-僅~1次額外排泄/d (~375 mL/d),已批準(zhǔn)或處于研發(fā)后期的SGLT2抑制劑,胰島素治療,適應(yīng)征：1型糖尿病糖尿病酮癥酸中毒或高滲綜合征合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥妊娠、分娩2型糖尿病口服降糖藥效果不佳胰腺切除引起的糖尿病,胰島素的結(jié)構(gòu)及其來源,根據(jù)來源不同： 動(dòng)物（豬和牛） 基因工程合成 類似物,胰島素治療,胰島素制劑： 速效：門冬胰島素、賴脯胰島素 短效：正規(guī)胰島素 中效

47、：NPH胰島素 長效：PZI 長效胰島素類似物：甘精胰島素、地特 胰島素 預(yù)混胰島素 預(yù)混胰島素類似物,胰島素(µU/mL),血糖(mg/dL),正常人24小時(shí)胰島素分泌譜,,150,100,50,0,,,,,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M.,P.M.,,基值血糖,時(shí)間小時(shí),,,50,25,0,,,,,基值胰島素,早餐

48、 午餐 晚餐,,,,,,,,,,,,,4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00,血漿胰島素,,,,理想的基礎(chǔ)和即時(shí)胰島素譜,,胰島素泵,模擬人體自身胰島素分泌模式給藥,不良反應(yīng),低血糖體重增加,糖尿病酮癥酸中毒的診斷和治療,糖尿病酮癥酸中毒（Diabetic Ketoacidosis ，DKA）,糖尿病患者在

49、各種誘因作用下，胰島素嚴(yán)重不足，升糖激素不適當(dāng)升高，引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪以及水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致高血糖、高血酮、酮尿、脫水、電解質(zhì)紊亂，并伴有代謝性酸中毒DKA是最常見的一種糖尿病急性并發(fā)癥,糖尿病酮癥酸中毒,,,,,,高血糖,酸中毒,酮癥,DKA,糖尿病酮癥酸中毒（Diabetic Ketoacidosis ，DKA）,胰島素分泌量↓↓,升糖激素分泌↑↑,＜病理生理＞,脂肪分解↑,高血糖,乙酰CoA↑,草酰乙酸↓,酮

50、體,β羥丁酸↑,丙酮↑,檸檬酸,三羧酸循環(huán),,,,,胰島素作用嚴(yán)重缺乏,,,,,,乙酰乙酸↑,,,,+,,,,病理生理和臨床表現(xiàn),酸中毒嚴(yán)重失水電解質(zhì)紊亂循環(huán)衰竭和腎衰竭,診斷病史和體檢:精神狀況心肺功能,感染源脫水狀態(tài),診斷癥狀：起病快惡心、嘔吐腹痛、黑便,氣促神志改變、昏迷,診斷體征:皮膚彈性差粘膜干燥心動(dòng)過速低血壓,神志：清醒直至昏迷呼吸深大爛蘋果味,實(shí)驗(yàn)室診斷血?dú)夥治鲅狟NN，Cr血電

51、解質(zhì)血滲透壓血、尿酮體,血常規(guī)心電圖胸片HbA1c血、尿培養(yǎng),DKA的診斷： 血糖 > 250 mg/dl 血pH < 7.35 血HCO3- <15mmol/l 尿酮體 陽性 血酮體 升高 陰離子間隙 升高,治療原則：補(bǔ)充水、鈉胰島素抑制脂肪和肝臟細(xì)胞尋找和治療導(dǎo)致DKA的因素恢復(fù)正常生理,補(bǔ)液：首先0.9% NS 1L (1h)繼用0.9%或0.45

52、% 生理鹽水或擴(kuò)容劑補(bǔ)糖,恢復(fù)細(xì)胞外液容量降低對(duì)抗激素降低血糖增加胰島素敏感性根據(jù)血壓、校正后的血鈉血糖達(dá)250mg/dl時(shí),胰島素注意血鉀小劑量胰島素治療方案0.1U/h/kg 血糖下降速度：每小時(shí)：50～70 mg/dl,補(bǔ)鉀：起病時(shí)，血鉀可能升高治療后，血鉀下降血鉀5.5：不補(bǔ)鉀，每2h復(fù)查治療中使血鉀始終保持正常范圍,補(bǔ)糖：血糖穩(wěn)步下降 ，約 60mg/dl/h血糖 < 250mg/dl時(shí)，

53、用5％GS或GNS，甚至10％GS,補(bǔ)NaHCO3的問題過度補(bǔ)堿的后果： CNS酸中毒 CO2 進(jìn)入腦細(xì)胞 加重組織缺氧 加重低血鉀 鈉負(fù)荷過度，加重高滲pH< 7.0 ：用NaHCO3,糾正DKA后的治療:繼續(xù)補(bǔ)液皮下注射胰島素劑量： 從原劑量開始 新發(fā)DM：約0.6U/kg/天,高滲性非酮癥糖尿病昏迷,病理生理：體內(nèi)仍有一定水平的胰島素高

54、血糖脫水,誘因 感染 用藥不當(dāng) 老年、中風(fēng)后、腎功能減退等 渴感減退,癥狀和體征 高血糖和脫水的癥狀和體征 神志狀態(tài)與血滲透壓緊密相關(guān),實(shí)驗(yàn)室檢查： 血糖通常>600mg/dl 血清總滲透壓>330 mOsm/kg 動(dòng)脈血pH >7.3，血HCO3- >15～18mmmol/l 沒有嚴(yán)重酮癥,治療：補(bǔ)液：先生理鹽水，必要時(shí)低滲鹽水胰島素：與DKA的原則相同補(bǔ)糖：高滲