曼尼希反應——胺甲基化反應(p677)

1、第十九章 雜環(huán)化合物,,exit,,第一節(jié) 雜環(huán)化合物的簡解和命名第二節(jié) 含一個雜原子的五元雜環(huán)體系第三節(jié) 含兩個雜原子的五元雜環(huán)體系第四節(jié) 含一個雜原子的六元雜環(huán)體系第五節(jié) 含兩個和三個氮原子的六元雜環(huán)體系第六節(jié) 含一個雜原子的五元雜環(huán)苯并體系第七節(jié) 含一個雜原子的六元雜環(huán)苯并環(huán)系第八節(jié) 嘧啶和咪唑的并環(huán)體系--嘌呤環(huán)系,本章提綱,,第一節(jié) 雜環(huán)化合物的簡解和命名,一 雜環(huán)化合

2、物簡解二 五元雜環(huán)化合物的命名三 唑的命名四 六元雜環(huán)化合物的命名,,,,一 雜環(huán)化合物的簡介,1 脂雜環(huán) 沒有芳香特征的雜環(huán)化合物稱為脂雜環(huán)。,三元雜環(huán),四元雜環(huán),五元雜環(huán),七元雜環(huán),(氮雜環(huán)丙烷),(β-丙內(nèi)酯),(β-丙內(nèi)酰胺),(順丁烯二酸酐),(氧雜　),(1H-氮雜　),(環(huán)氧乙烷),,,在環(huán)上含有雜原子（非碳原子）的有機物稱為雜環(huán)化合物。,,,2 芳雜環(huán) 具有芳香特征的雜環(huán)

3、化合物稱為芳雜環(huán),苯并雜環(huán),雜環(huán)并雜環(huán),五元雜環(huán),六元雜環(huán),呋喃,噻吩,吡咯,噁唑,噻唑,咪唑,吡唑,吡啶,嘧啶,吡喃(無芳香性),吲哚,喹啉,異喹啉,嘌呤,,,,二 五元雜環(huán)化合物的命名,五元雜環(huán),五元雜環(huán)苯并體系,呋喃(furan),噻吩(thiophene),吡咯(pyrrole),苯并呋喃(benzofuran),苯并噻吩(benzothiophene),苯并吡咯吲哚 (indole),,,,三 唑的命名,含有兩個雜

4、原子的五元雜環(huán)，若至少有一個雜原子是氮，則該雜環(huán)化合物稱為唑。,,命名時的編號原則是： 1） 讓雜原子的位號盡可能?。?2）當兩個雜原子不相同時，編號的次序是：價數(shù)小的在前， 大的在后； 3）價數(shù)相等時，原子序數(shù)小的在前，大的在后。,O　　S　　 N,,,2價,3價,,,原子序數(shù)小,原子序數(shù)大,,,O、S、N的次序如左：,,,異噻唑(isothiazole),吡唑(pyrazole),異噁唑(isox

5、azole),1,2-唑,噁唑(oxazole),噻唑(thiazole),咪唑(inidazole),1,3-唑,,,,四 六元雜環(huán)化合物的命名,六元雜環(huán),吡啶(pyridine),吡喃(pyran),γ-吡喃酮(γ-pyrone),α-吡喃酮(α-pyrone),噠嗪(pyridazine),嘧啶(pyrimidine),吡嗪(pyrazine),,,,雜環(huán)并雜環(huán),喹啉(quinoline),異喹啉(isoquinolin

6、e),苯并吡喃(benzopyran),苯并-?-吡喃酮(benzo-?-pyrone),嘌呤(purine),六元雜環(huán)苯并環(huán)系,,,一 呋喃、噻吩、吡咯的結構二 呋喃、噻吩、吡咯的制備三 呋喃、噻吩、吡咯的反應,第二節(jié) 含有一個雜原子的五元雜環(huán)體系,,,吡咯的結構,孤電子對在p軌道上。,吡 咯結構：吡咯N是sp2雜化，孤電子對參與共軛。反應：堿性較弱，環(huán)易發(fā)生親電取代反應，環(huán)上相當

7、 有一個鄰對位定位基。,,共軛效應是給電子的。誘導效應是吸電子的。,,,一 呋喃、噻吩、吡咯的結構,呋喃、噻吩的結構請同學自己分析。,,,二 呋喃、噻吩、吡咯的制備,1. 工業(yè)制備（略）,2. 實驗室制備,(1)帕爾-諾爾(Paal, C.-Knorr, L.)合成法,,,,,,三種化合物的相互轉(zhuǎn)化(有氧化鋁存在的情況下),（2）諾爾合成法,氨基酮酸酯,,,,1. 呋喃、噻吩、吡咯的質(zhì)子化反應2. 呋喃、噻吩、吡咯的

8、親電取代反應 3. 呋喃、噻吩、吡咯的加成反應,三 呋喃、噻吩、吡咯的反應,,,,,1. 呋喃、噻吩、吡咯的質(zhì)子化反應,分子接受一個質(zhì)子的反應稱為質(zhì)子化反應.,（1）呋喃、噻吩、吡咯在酸的作用下可質(zhì)子化；,（2） 質(zhì)子化反應主要發(fā)生在C-2上；,,α-C質(zhì)子化,β-C質(zhì)子化,N-質(zhì)子化,,,,,（3） 由于?-C的質(zhì)子化反應，吡咯在強酸作用 下會因聚合而被破壞；,（4） 在稀的酸性水溶液中，呋喃的質(zhì)

9、子化在氧 上發(fā)生并導致水解開環(huán)。,,,,,,2. 呋喃、噻吩、吡咯的親電取代反應,*1 親電取代反應的活性順序為：,吸電子誘導：O(3.5) > N(3.0) > S(2.6) 給電子共軛：N > O > S綜合：N貢獻電子最多，O其次，S最少,,①電子密度②σ-絡合物,八隅體結構最穩(wěn)定,無最穩(wěn)定結構,,,（1）概述,,,*2 取代反應主要發(fā)生在α-C上；,*3 吡咯、呋喃對酸

10、及氧化劑比較敏感，選擇試 劑時需要注意；,*4 噻吩、吡咯的芳香性較強，所以易取代而不易 加成；呋喃的芳香性較弱，雖然也能與大多數(shù) 親電試劑發(fā)生親電取代，但在強親核試劑存在 下，能發(fā)生親核加成。,離域能：噻吩：121.3 kJ·mol-1　吡咯：87.8 kJ·mol -1　　　　呋喃：66.9 kJ·mol -1,,,,,*5 雜原子和取代基

11、的定位效應,A 雜原子的定位效應：,B 取代基的定位效應：,第一取代基進入到雜原子的α-位。,3位上有取代基時，呋喃、吡咯、噻吩的定位效應一致。,,,,2位上有取代基時，吡咯、噻吩的定位效應一致，情況如下：,2-取代呋喃在強親電試劑的作用下易發(fā)生2,5-加成反應：,,,,（2） 呋喃、噻吩、吡咯的硝化反應,呋喃, 噻吩和吡咯易氧化, 一般不用硝酸直接硝化; 通常用比較溫和的非質(zhì)子硝化試劑，如：硝酸乙酰酯。反應在低溫下進行。,,,

12、,呋喃比較特殊,先生成穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的2,5加成產(chǎn)物,然后加熱或用吡啶除去乙酸,得到硝化產(chǎn)物。,,,,,（3） 呋喃、噻吩、吡咯的磺化反應,吡咯、呋喃不太穩(wěn)定，所以須用溫和的磺化試劑磺化。常用的溫和的非質(zhì)子的磺化試劑有：吡啶與三氧化硫的加合化合物。,噻吩比較穩(wěn)定，既可以直接磺化（產(chǎn)率稍低），也可以用溫和的磺化試劑磺化。,(固體，含量90 %),,,,,,,,（4） 呋喃、噻吩、吡咯的鹵化反應,反應強烈，易得多鹵取代物。為了得一

13、鹵代(Cl, Br)產(chǎn)物，要采用低溫、溶劑稀釋等溫和條件。,碘不活潑，要用催化劑才能發(fā)生一元取代,,,,,（5） 呋喃、噻吩、吡咯的傅氏?；磻?Eg 1,Eg 4,Eg 3,Eg 2,,,,,sp2雜化,sp3雜化,碳上酰化，正電荷處在離域范圍內(nèi)，較穩(wěn)定。,氮上?；姾刹惶幵陔x域范圍內(nèi)。,呋喃、噻吩的?；磻?-C上發(fā)生，而吡咯的酰化反應（不用催化劑）既能在? -C上發(fā)生，又能在N上發(fā)生。在? -C上發(fā)生比在N上發(fā)生容易。

14、,,,,,（6） 呋喃、噻吩、吡咯的傅氏烷基化反應,總體看，在合成上無實用價值。,*1,,,*2,,,（7） 吡咯的特殊反應,吡咯的性質(zhì)與苯酚類似，都具有酸性，但吡咯的酸性比苯酚小。吡咯與苯胺也有類似性質(zhì)。,,,,吡咯成鹽后，使環(huán)上電荷密度增高，親電取代反應更易進行。,,,,,,,,,HCON(CH3)2 POCl3,CHCl3 25%NaOH,(NH4)2CO3 130oC,C6H5N2+X- C2H5OH-

15、H2O AcONa,RMgX,1 CO22 H2O,CO2 加熱 加壓,RCOCl,RX,,,,,3. 呋喃、吡咯、噻吩的加成反應,（1） 加氫反應,（2） Diels-Alder反應,呋喃最易發(fā)生Diels-Alder反應,,,,3,3,,噻吩基本上不發(fā)生雙烯加成，即使在個別情況下生成也是一個不穩(wěn)定的中間體，直接失硫轉(zhuǎn)化為別的產(chǎn)物。,,,一 唑的結構二 唑的合成三 唑的反應,第三節(jié) 含有兩個雜原子的

16、五元雜環(huán)體系,,,（1）互變異構,N-N(單鍵),N=N(雙鍵),5-甲基咪唑,4-甲基咪唑,4(5)-甲基咪唑(因為4-甲基咪唑和5-甲基咪唑不可分離),,,,一 唑的結構,,（2）結構,吡咯N(孤電子對參與共軛，所以堿性較弱),吡啶N(孤電子對不參與共軛，所以堿性較強),,,,,,,吡咯N的孤電子對處于p軌道,一般胺中的N是sp3雜化。N 的孤電子對處于sp3雜化軌道,sp3軌道,堿性：,,,,N 的孤電子對處于sp2雜化軌道

17、,,,吡啶N與吡咯N均為sp2雜化。,,,（3）堿性,1. 1,2-唑與1,3-唑都有吡啶N，所以都有堿性。 2. 1,3-唑的堿性比1,2-唑強。 因為兩個雜原子互相影響大。 3. 咪唑的堿性＞噻唑的堿性＞噁唑的堿性 由綜合電子效應決定。,,,,,1 1,2-唑的合成(只介紹吡唑與異噁唑的合成),(1

18、)用1,3-二羰基化合物合成吡唑和異噁唑,(2)用1,3-偶極環(huán)加成反應制吡唑和異噁唑,實例：用腈類氧化物制異噁唑,氧化苯甲腈,苯甲醛肟,氧化苯甲腈,,,二 唑的合成,,2 1,3-唑的合成,(噁唑類),(咪唑類),(噻唑類),,,,,三 唑的反應 主要討論親電取代反應,1 反應性,唑的反應性比呋喃、噻吩、吡咯差，這是因為分子中多了一個吡啶N，使共軛體系的電子云密度降低，所以親電試劑不易進攻。,2 1,

19、2-、1,3-唑的硝化、磺化、鹵化,（1） 進入環(huán)的位置及活性順序,（2） 反應試劑：一般的硝化、磺化、鹵化試劑即可。,實 例,eg 1,,,,,,eg 2,5-硝基咪唑,4-硝基咪唑,eg 3,,,,,,eg 4,磺化須強烈條件,eg 5,硝化、鹵化須有給電子取代基,,,,,3 1,2-唑、1,3-唑的傅氏烷基化反應,常用的烷基化試劑是RX,烷基化反應的幾點說明：,（1） 唑的吡啶N上的電子云密度較大，所以在一般情況

20、 下，烷基化反應總是吡啶N上發(fā)生；,,,,,（2） 咪唑上有兩個N，烷基化反應首先在吡啶N上發(fā)生 一 烷基化產(chǎn)物經(jīng)互變異構又產(chǎn)生一個吡啶N，可進 一步產(chǎn)生二烷基化產(chǎn)物，因此咪唑烷基化時經(jīng)常得 到一烷基化產(chǎn)物和二烷基化產(chǎn)物；,,,,,（3） 在強堿作用下，烷基化反應也能在噻唑的α-位甲基 上發(fā)生。,,,,,4 1,2-唑、1,3-唑的傅

21、氏?；磻?常用的?；噭┦?一般情況下，酰基化反應主要在吡啶N上發(fā)生。?；且粋€吸電子基，所以反應能控制在一元酰基化階段。,例如：咪唑的酰基化反應,N-?；溥?,,,,,N-?；溥虻膬煞N應用,應用一：N-?；溥蚴沁量┑孽；噭?應用二：酰鹵經(jīng)制成N-酰基咪唑可轉(zhuǎn)化成醛,,,,,青霉素,噻唑環(huán),青霉素是噻唑的衍生物。青霉素G療效最好。,,,,一 吡啶環(huán)系1. 吡啶的結構2. 吡啶環(huán)系的合成3. 吡啶的親電取代

22、反應 4. 吡啶的親核取代反應 5. 吡啶的氧化還原反應 6. 吡啶側鏈α-H的反應7. 吡啶N-氧化物的反應 二 吡喃環(huán)系,第四節(jié) 含有一個雜原子的六元雜環(huán)體系,,,1. 吡啶的結構,共軛效應和誘導效應都是吸電子的,孤電子對在sp2雜化軌道上。,吡 啶結構：吡啶N是sp2雜化，孤電子對不參與共軛。反應：堿性較強。環(huán)不易發(fā)生親電

23、取代反應但易發(fā)生親核 取代反應。發(fā)生親電取代反應時，環(huán)上N起間位定 位基的作用。發(fā)生親核取代反應時，環(huán)上N起鄰對 位定位基的作用。,?=2.20D ?=1.17D,,,,,2. 吡啶環(huán)系的合成,（1） 韓奇(Hantzsch, A.)合成法,由二分子β-羰基酸酯、一分子醛、一分子氨經(jīng)縮合反應制備吡啶同系物的方法

24、稱為韓奇合成法。,,,,,,（2） β-二羰基化合物與氰乙酰胺合成法,,,,（3）β-二羰基化合物和β-氨基-α,β-不飽和羰基 化合物合成法,,,,,(1) 親電試劑與吡啶N的反應,3. 吡啶的親電取代反應,,,,,,,NO2+BF4+ 乙醚 室溫,CH3I,RCOCl,H+,SO3,Br2 CCl4,石油醚,,,,,,吡啶鹽的兩個十分重要的用途：,*1 可用來做溫和的磺化、硝化、鹵化、烷基化、?；脑噭?/p>

25、,*2 利用吡啶N的烷基化反應制備醛,,,,(2) 在C上發(fā)生親電取代反應,,,,,反 應 特 點,*1 不能發(fā)生傅氏烷基化、?；磻?2 硝化、磺化、鹵化必須在強烈條件下才能發(fā)生；*3 吡啶環(huán)上有給電子基團時，反應活性增高；*4 吡啶N可以看作是一個間位定位基。,,,,,（3） 取代反應位置的控制,濃度低,濃度高,,,在溫和條件下，親電試劑主要與N反應； 在強烈條件下，C取代為主。,,,4.

26、 吡啶的親核取代反應,（1） 置換氫的親核取代反應,一般機制：,*1 負氫不易離去，一般需要一個氧化劑作為負氫的接受體；,*2 親核取代優(yōu)先在α位上發(fā)生，如果α位上有取代基，則 反應在γ位上發(fā)生。,,,,,實例：烷基化、芳基化反應,,,,實例：齊齊巴賓(Chichibabin, A.E.)反應——氨化,定義：吡啶與氨基鈉作用生成2-氨基吡啶的反應稱為 齊齊巴賓反應。,H2O,,,+ NaN

27、H2,100oC,C6H5N(CH3)2,,,,,,（2） 置換易離去基團的親核取代反應,如在?,γ位有好的離去基團，如Cl、-NO2、Br，可以與氨（或胺）、烷氧化物、水等親核試劑發(fā)生親核取代反應（在親核取代反應中，吡啶N對鄰、對位活化）。,,,,,,5. 吡啶的氧化還原反應,吡啶環(huán)本身不易被氧化，但它的側鏈很容易被氧化成醛或羧酸。,(吡啶氧化物),還原反應,,,,,6. 吡啶側鏈α-H的反應,2,4,6-位烷基的? -H

28、與羰基? -H相似,醇醛縮合型,,,,,N-烷基吡啶鹽的側鏈? -H更活潑,醇醛縮合型,,,,,7. 吡啶N-氧化物的反應,,,,*1 需要時，氧能提供電子，使整個環(huán)上的電荷密度增高；*2 不需要時，氧不提供電子，整個環(huán)系相當于吡啶鹽；*3 吡啶的N-氧化物為親核試劑，可以將鹵代烴變成醛。,,,從動態(tài)的角度看，與氮相連的氧可以看作是一個電子儲存庫。,,,二 吡喃環(huán)系,吡喃及其衍生物無芳香特性,吡喃酮的钅,羊鹽是芳香體系。,,

29、,一 嘧啶的合成二 嘧啶的反應三 嘧啶的衍生物,第五節(jié) 含兩個和三個氮原子的六元雜環(huán)體系,,,,由?-二羰基化合物（或類似物）與1,1-二胺類化合物合成,常用的1,1-二胺類化合物：,尿素,硫脲,胍,脒,甲脒,乙脒,一 嘧啶的合成,,,,,,實例一,實例二,,,,,實例三,,,,二 嘧啶的反應,1. 親電取代反應,,,,,,,,,反應最易在2位發(fā)生，其次是4,6位,取代鹵素要比取代負氫更容易,2.

30、親核取代反應,,,,,利用親核取代反應可制取烴基取代的二嗪。,,,,,3. 氧化,二嗪不易被氧化。若用過酸氧化，得嘧啶單N-氧化物,,,,,4. 側鏈? -H反應,羥醛縮合型,烷基化反應,,,,三 嘧啶的衍生物,,,,名稱,結構,用途,巴比妥(佛羅拿),苯巴比妥(魯米那),異戊巴比妥(阿米妥),西可巴比妥鈉,硫噴妥鈉,長時間作用的鎮(zhèn)靜催眠藥,長時間作用的鎮(zhèn)靜催眠藥，又有抗癲癇作用,中時間作用的催眠藥,短時間作用的鎮(zhèn)靜催眠藥,超

31、短時間的靜脈麻醉藥，可用于麻醉前給藥,,,一 吲哚的合成二 吲哚的反應,第六節(jié) 含有一個雜原子的五元雜環(huán)苯并體系,,,,一 吲哚的合成,苯肼與醛、酮類化合物在酸性條件下加熱生成吲哚及其衍生物的反應稱為費歇爾(Fischer, E.)合成法。,,,,二 吲哚的反應,,常用的親電試劑,硝化： (HNO3 + HOAc),磺化：,鹵化： (低溫、稀釋條件下進行，常用　　　，HOAc稀釋， 試

32、劑為X2),?；?(酸酐、酰鹵。AlCl3 , ZnCl2 為催化劑),氯甲基化：(CH2O, HCl, ZnCl2),醛基化：[　　　　　　+ POCl3],避免用強酸,,,,定 位 規(guī) 律,下面四種情況，取代基均進入苯環(huán)。進入哪個位置，具體分析。,,,一 喹啉和異喹啉的合成二 喹啉和異喹啉的反應,第七節(jié) 含有一個雜原子的六元雜環(huán)苯并環(huán)系,,,,,一 喹啉和異喹啉的合成,1斯克勞普(Skraup,

33、Z.H.)反應：苯胺、甘油、硫酸和硝基苯等氧化劑一起作用，生成喹啉的反應稱為斯克勞普反應。,實 例,eg 2,eg 1,,,,,,eg 4,eg 3,,,,,,2 弗里德倫德(Friedlander)反應：,eg 1,eg 2,,,芳香族鄰氨基羰基化合物發(fā)生縮合反應，得到喹啉或它的衍生物，這稱為弗里德倫德反應。,,,苯乙胺與羧酸或酰氯形成酰胺，然后在失水劑作用下失水關環(huán)，再脫氫得1-取代異喹啉化合物。,,,3 畢

34、歇爾-納皮爾拉斯基(Bischler, A. – Napieralski, B.)反應：,,*1 當苯環(huán)上有吸電子基團時，反應幾乎不能進行；,*2 苯環(huán)上有給電子基團時，若此基團處于間位，關環(huán)可 以在兩個不同的位置進行，主要在給電子基團的對位 發(fā)生；,*3 母體異喹啉不宜用此法制備，因為　　　不存在。,,,,二 喹啉和異喹啉的反應,1. 成鹽：,堿性強弱：喹啉＜吡啶＜異喹啉,成鹽反應：,,,,,2. 氧化

35、反應,*1 喹啉和異喹啉與絕大多數(shù)氧化劑不發(fā)生反應；,*2 與高錳酸鉀能發(fā)生反應：,,,,,*3 喹啉與異喹啉在過酸的作用下均可形成N-氧化物。,,,,,3. 親電取代反應:,反應產(chǎn)物受介質(zhì)的影響。若反應在酸性介質(zhì)中進行，取代主要在苯環(huán)上發(fā)生。,,,若反應在有機溶劑中進行，取代在雜環(huán)上發(fā)生。,,4. 親核取代反應,*1 親核取代反應主要在吡啶環(huán)上發(fā)生，喹啉的反應位置 在2位和4位(2位為主)，異喹啉在1位；,,

36、,,,*2 常用的親核試劑有RLi, ArLi, RMgX, NaNH2, RONa等。 負氫比較難以取代。Cl, NO2等基因較易取代。,,,,5. 側鏈? -H的反應:,產(chǎn)率很高,,,,,6. 還原:,反十氫喹啉,順十氫喹啉,,,一 結構二 兩個重要的衍生物,第八節(jié) 嘧啶和咪唑的并環(huán)體系--嘌呤環(huán)系,,,,一 結構,9H-嘌呤,7H-嘌呤,嘌呤是一對互變異構體的平衡體系,尿嘧啶(U),胞嘧啶